乳腺と向き合う日々に

がん治療をうけておられる成人患者さんへのワクチン接種ガイドライン

カッコ内は筆者注

がん治療を受けている人は（その多くが化学治療や栄養不良などで免疫がおちているため）、ワクチンで予防できる特定の病気による重篤な結果に対してより脆弱です。これらの病気に対する予防接種を積極的に行うことは、感染性合併症から身を守り、もしかすると最終的にがん関連の転帰に影響を与える可能性のある治療の遅れの発生を避けるために重要です。

ワクチン接種の奨励

がん治療を受けている成人は、推奨されているすべてのワクチンを受けることが勧められます。肺炎による入院は、がん治療で最も一般的な感染性合併症の一つですが、ワクチンによってその重篤度は軽減されます。したがって、患者は肺炎球菌ワクチンと、インフルエンザ、RS ウイルス (RSV)、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) を含む季節性呼吸器ワクチンを引き続き接種する必要があります。成人では年齢に関係なく、がんの診断後に帯状疱疹のリスクが高まります。したがって、19 歳以上の患者は、帯状疱疹とそれに関連する合併症を予防するために、組換え帯状疱疹ワクチン (RZV) を受ける必要があります。 B 型肝炎ワクチンは、これまで予防接種を受けたことのない 19 ～ 59 歳のすべての成人に推奨されます。同様に、破傷風、ジフテリア、および無細胞百日咳ワクチン (Tdap) は広く推奨されているワクチンであり、患者には最新のワクチンを入手するよう奨励する必要があります。最後に、ヒトパピローマウイルス (HPV) ワクチンは、45 歳未満の成人の感染予防に重要です。

ワクチン接種に最適な時期はいつですか?

先に示したような推奨されているワクチンは、患者の免疫系ががん治療によって影響を受ける前に可能な限り最大限の防御を達成するため、がん治療を開始する前に投与することが理想的です。
インフルエンザ、RS ウイルス、および COVID-19 のワクチンは、これらのウイルスが地域的に一時的に広がる前に接種を受ける必要があります。国は、秋冬シーズン中にワクチンの状態を定期的に評価し施行する施策を行っていますが、これによってワクチン接種へのアクセスは容易になり、人々を教育し、健康状態や感染状況を改善するための重要な機会を提供しています。こうした季節性ワクチンは、化学療法、免疫療法、または放射線治療と同時に投与できます。治療中であり、白血球減少症や貧血がある場合に予防接種を避けるようとしてインフルエンザワクチンの接種時期を変更することはお勧めできません。明らかな利益が得られずに予防接種の機会を逃してしまう可能性があります。（たとえば組換え帯状疱疹ワクチンは19歳以上の方に少なくとも4週間の間隔をあけて2回接種ですが最初の１階を投与後に化学治療を施行し、白血球が下がっていたとしても）ワクチン接種が開始されたら、残りのワクチン接種を完了してからがん治療を開始するなどして遅らせてはいけません。

継続的ながん治療中であっても、感染防御を最大とするために、複数回投与しなければいけないワクチン投与のスケジュールを工夫することができます。
たとえば、RS ウイルス の 2 回目の投与は、推奨されている 2 ～ 6 か月の投与間隔ではなく、4 週間後に行うことができます。

下に示した表の B 型肝炎ワクチンのスケジュールには、免疫不全患者の免疫反応を改善するためのより高い抗原と追加用量が含まれています。さらに、臨床予防に必要な抗体レベルが満たされていない場合は（ワクチンを接種しても免疫がついていないと検査で判明した際には）、再ワクチン接種の必要性を評価するために、シリーズ終了後にB型肝炎抗体レベルをチェックする必要があります。
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接種は、ワクチンを接種しても免疫がつかないことが予想される、抗がん剤治療を受けている人に対して、2か月間隔で繰り返すことができ、ウイルスの市中流行がリスクになっている場合には強く検討されるべきです。

同種移植および自家移植のレシピエント（急性白血病などの疾患によって骨髄移植を受けなければならなくなった患者さん）は、小児期や移植前に接種していた過去のワクチン接種でついていた免疫を失うため、再免疫を受ける必要があります。

細胞除去療法（特定の白血球を除去する治療法）やキメラ抗原受容体T細胞治療（特定の白血球や免疫を就職する治療）を受けている特定の患者も、一部のワクチンによる再免疫から恩恵を受けることができ、これらの推奨事項はガイドラインでも取り上げられています。

がん患者のワクチン接種に関して、一般的な安全性の懸念はありますか?

制御不能で重篤な感染症が発生する潜在的なリスクがあるため、がん患者への生ワクチンの接種は避けましょう。

米国の小児および成人で日常的に使用されている生ワクチンの例には、水痘、おたふく風邪、麻疹、風疹（MMR）および弱毒化インフルエンザ生ワクチン（LAIV）が含まれます。

現在米国で認可されている帯状疱疹ワクチンは非生ワクチン（RZV）であり、がん治療を受けている人に安全に投与できます（日本では、帯状疱疹の予防接種として「生ワクチン」と「不活化ワクチン」の2種類のワクチンが使われています。 帯状疱疹の予防接種を受けるときは、接種対象者や、接種する回数・接種にかかる費用などの情報を確認したうえでご自身の状況に合うワクチンを選ぶことが大切です。）。
以前の帯状疱疹ワクチンは生ウイルス製剤でしたが、2020 年以降米国では利用できなくなりました。がんと診断される前に生ワクチンを受けていた可能性がある人は、引き続き非生帯状疱疹ワクチンを受ける必要があります。現在認可されている非生ワクチンはすべて、がん患者にとって安全です（これはがん患者さんに対してであり、決して生ワクチンそのものが危険というものではありません）

（現在がん治療においては免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が使用されています。こうした薬剤の使用によって）免疫関連の有害事象が悪化する可能性があるため、インフルエンザワクチンや新型コロナウイルス感染症ワクチンと、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の併用は危険ではないか、という考え方もありますが、そのこと自体　危険とは証明されていません。よって現状どちらのワクチンも安全で、ICI 治療を受けている患者にとって効果的だといえます。

同様に、造血幹細胞移植（HSCT） レシピエントにおけるさまざまなワクチンによる予防接種後の移植片対宿主病 (GVHD) の悪化に関する報告にはばらつきがみられます。したがって、免疫チェックポイント阻害剤ICI を受けている人、GVHD を患っている人、または GVHD を発症するリスクがある人は、推奨されているワクチンを避けるべきではありません。（その情報や研究結果には一貫性がなく、矛盾しているとされています。この状況では、ワクチンがGVHDを悪化させるかどうかは明確ではないため、その効果について一般的な結論を出すことが難しい、となります。）

異なる推奨されている非生ワクチン （表）を同じ来院時、または短い間隔で同時投与することは安全であり、ワクチン摂取量を増やすために強く推奨される戦略です。これは安全なアプローチであり、ワクチン間の免疫干渉はまずおこらないため安心して接種してください。

副作用を最小限に抑えるために、おのおののワクチン接種サイトを参照してください。（これは日本にもあります。）

がん患者の濃厚接触者や介護者に推奨されるワクチンはどれですか?

患者さんと濃厚接触する可能性のある方、ご家族や介護者は、自分自身と周囲の人を守るために、年齢に応じたすべてのワクチンを受ける必要があります。
主治医、治療を担当するチームは、家族全員が季節性ワクチンを受け取ることをきちんとお話ししておく必要があります。

家族内での生ワクチンの使用の安全性はよくある質問です（生ワクチンは基本的に感染力を残した、弱めたものだからです）。

これらのワクチンには、水痘、おたふく風邪、麻疹、風疹（MMR）、弱毒化インフルエンザ生ワクチン（LAIV） などが含まれます。

がんの治療を受けている家族に感染する可能性があるため、濃厚接触者での使用について懸念が生じています。理論的にはもっともらしいですが、免疫不全の家庭内接触者への感染は稀であり、重大な結果を引き起こすことはありません。家庭内でこれらの伝染性の高い病気に対する免疫を維持するための適時のワクチン接種は、むしろ大きな利益をもたらします。したがって、がん患者の家族は、定期的に推奨されているすべての生ワクチンを受ける必要があります。唯一の例外は、造血幹細胞移植（HSCT） レシピエントの濃厚接触者には LAIV よりも不活化インフルエンザ ワクチンを優先的に使用することです。

他のリスクベースの生ワクチンの使用に関する注意事項は、ガイドラインで説明されています。（それぞれのワクチンごとに主治医に相談しましょう）

この臨床試験を、monarchE 第 III 相グローバル試験と呼びます。

合計 5,637 人の患者が 2 つの群に割り当てられました。
コホート 1 （ 5,120名）は、少なくとも 4 つの腋窩リンパ節 転移あり、または組織学的に異型度3以上、 あるいは 腫瘍のサイズ が５cm 以上、のいずれかの特徴を伴う再発の高危険群です。

コホート 2 （ 517名）は、1 ～ 3 個のリンパ節転移陽性、あるいは細胞分裂指数 Ki-67 ≧ 20% である患者が含まれていました。

これらのコホート 1 とコホート 2 の集団を
ホルモン剤単独で治療する群と、アベマシクリブを２年間併用してホルモン治療を行う群のふたつにランダムに（1:1）割り当てました。

結果

患者の約80％は少なくとも4年間（治療期間終了後2年）追跡されています。

術後に浸潤性病変の発生のリスクを軽減するというアベマシクリブの継続的な利点が統計学的に証明されました。実際には発生リスクを３割以上減少させました（HR、0.680,  95％CI; 0.599 ～ 0.772, p < .001）。上の図のAです。

術後に遠隔転移の発生のリスクを軽減するというアベマシクリブの継続的な利点もまた統計学的に証明されました。実際には発生リスクを３割以上減少させました（HR、0.675,  95％CI; 0.588 ～ 0.774, p < .001）。上の図のBです。

最終的な生存率では差が出ることがまだ証明されていませんが、時間の経過とともにそれも明らかになるでしょう。上の図のCです。

画像上にはっきりしたリンパ節転移が腋窩に認められないような早期がんの患者さんはセンチネルリンパ節生検をしておくことで腋窩郭清を省略していい。たいていは本当に転移はなく、またあっても2個までなら抗がん剤はしたとしても手術でそれ以上根こそぎとってしまうことに意義はない。

だとしたらどうでしょう、早期がんで、画像上も腋窩のリンパ節転移がなさそうな患者さんには、そもそもセンチネルリンパ節生検そのものもしなくてもいいんじゃないのだろうか、そうなるのも当然です。

今回この疑問に対する大規模ランダム化臨床試験が行われ、結果が出ました。SOUND (Sentinel Node vs Observation After Axillary Ultra-Sound) 試験は、イタリア、スイス、スペイン、チリで実施された前向き非劣性第 3 相ランダム化臨床試験です。2012年2月6日から2017年6月30日までに、乳がんが2cm以下で術前の腋窩超音波検査で腋窩リンパ節転移陰性と診断された、任意の年齢の女性計1,463人が登録されました。これらの症例はSLNB を受ける (SLNB 群) か、腋窩手術を受けない (腋窩手術なし群) に 1:1 の比率で無作為に割り付けられました。
Gentilini OD, Botteri E, Sangalli C, Galimberti V, Porpiglia M, Agresti R, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy vs No Axillary Surgery in Patients With Small Breast Cancer and Negative Results on Ultrasonography of Axillary Lymph Nodes. JAMA Oncology. 2023; 9: 1557.

結果

5年間　遠隔転移無しで生存できる確率はSLNB群で97.7%、腋窩手術なし群では98.0%でした。

SLNBを省略しても、治療成績に影響がないことが証明されました。 (ハザード比、0.84、90% CI、0.45-1.54、非劣性P  = 0.02)。

5年間再発無し生存期間は、SLNB群では94.7%、腋窩手術なし群では93.9%でした。
5年間生存率は、SLNB群で98.2%、腋窩手術なし群で98.4%でした。
これも差がありません。

遠隔転移の5年間累積発生率は、SLNB群で2.3%、腋窩手術なし群で1.9%でした。
腋窩再発の5年間の累積発生率は、両グループとも0.4%でした。
これも差がありませんでした。

ぜひ論文も参照していただければと思いますが、グラフで見ても驚くほど差がありません。
苦労してセンチネルリンパ節を探し出して生検しなくても結果は変わらないとわかりました。

今後実際に臨床で試され、結論が浸透していくのでしょうが、センチネルリンパ節生検そのものも必要な症例は限定されることになるでしょう。早期発見されれば乳腺のその腫瘍の部分だけを切除して終わり、そうなれば患者さんもずいぶん楽になります。ただ大前提が早期発見されていること、ですからそこは注意が必要です。どこまでいっても早期発見に勝るものはない、ということでしょう。

研究者らは、がん介入・監視モデリングネットワーク（CISNET）の2023年乳がんスクリーニング結果の推定中央値の二次分析をさまざまな頻度と開始年齢で実施しました。

研究者らは、死亡率の減少、生存余命、乳がん関連死亡の回避、良性または不必要な生検、回収率など、乳がん検診の利点とリスクを以下の4つの異なるシナリオで比較しました。

１、50～74歳の女性を対象とした２年に１回の検診

２、40歳から74歳の女性を対象とした２年に１回の検診

３、40歳から74歳の女性を対象とした年１回の検診

４、40歳から79歳の女性を対象とした年１回の検診

結論として、Monticciolo先生らは、40歳から79歳の女性を対象にデジタルマンモグラフィーまたはトモシンセシスによる年1回のスクリーニング（つまりシナリオ４）により死亡率が41.7%減少することを発見しました。

一方、50～74歳の女性を対象とした２年に１回の検診（シナリオ１）では死亡率が25.4％減少
40歳から74歳の女性を対象とした２年に１回の検診（シナリオ２）では死亡率が30.0％減少しました。

さらに40歳から79歳の女性を対象とした毎年の検診では、他のシナリオと比較して、マンモグラフィ検査１回当たりの偽陽性スクリーニング（6.5％）（つまりがんはないのにがんの可能性ありと診断してしまう確率）と良性生検（0.88％）（それをさらに何らかの形で組織をとって調べることとなる確率）が最も低かったことが示されました。

USPSTF は推奨事項を作成するために CISNET モデリングを使用しましたが、リコール率と良性生検はリスクではなく害であると言及しました。つまりがんでもないのに呼び出され、がんでもないのに針を刺して検査をされることは“害”である。だから１年に１回よりも２年に１回を推奨しました。しかしMonticciolo先生らは「マンモグラフィー検査の、害と利益のバランスをとるため、追加の画像検査や良性生検のために女性が呼び出しを受けることを避けることも大事だが、そのために死亡率を下げるという重要な利益の一部を放棄することになってもいいのか？」と提言しています。

Monticciolo先生らは、年に一度の乳がんスクリーニング後に、女性が誤って良性であるのに生検を受ける確率は 1% 未満であり、それをずっと継続してもそうしたことが起こる確率は 10% 未満であることを示しました。
トモシンセシスを使用してスクリーニングを毎年実施した場合には、女性がその生涯で、誤って良性であるのに生検を受ける確率は 6.5% に減少しました。

Lubinski J, Kotsopoulos J, Moller P, Pal T, Eisen A, Peck L, et al. MRI Surveillance and Breast Cancer Mortality in Women With BRCA1 and BRCA2 Sequence Variations. JAMA Oncology. 2024.

この研究では平均10年近くのフォローをしているわけですから、この図において１０年の地点で比較してみましょう。No MRIつまり　MRIで監視しなかった群が５％前後亡くなられていますが、MRI監視を受けた群ではそれが少なくとも2/3，つまり３％前後まで落ちています。

MRI監視が、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の患者さんにとって、統計学的にはっきりと、死亡率の抑制につながるものである、有意な差であると証明された、というのがこの論文の主旨の一つです。

この論文は重要なものであり、今後の遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）の女性たちの乳がん検診において、指導される際の根拠となるでしょう。そしてそれはHBOC陽性であれば原則　”毎年”MRIによる監視を勧める、となるはずです。

ただこの論文を自分たちに当てはめるにはいくつか注意点があります。

まず一つ目ですが、MRI による監視は、BRCA”1”配列変異を持つ女性 (年齢調整 HR 0.20、95% CI 0.10-0.43、P <0.001) の乳がん死亡率の有意な減少とのみ関連しており、 BRCA”2”配列変異を持つ女性 (年齢調整後) では関連しませんでした（HR 0.87、95% CI 0.10-17.25、P = 0.93）。

これはとても不思議です。MRIがMMGでは見つかりにくい早期がんを発見する効果があるのであれば、それは遺伝子変異の場所、つまりBRCA1が変異していようと、BRCA2が変異していようと、死亡率を下げることにつながっていないといけません。というよりもそもそも遺伝子変異のない方、一般の方でも同じことが言えないといけません。しかしそうなっていない。
まさかBRCA1が変異されている方ではMRIだけで見つかるような特殊な乳がんができる、なんてことはないでしょう。
これは論文にあるのではなく私の考えですが、もしかするとBRCA1の変異陽性の方の乳がんは発生してから転移を起こすまで、つまり進行してしまうまでの時間経過が、一般の方やBRCA2の方に比べて特別早いのではないか、だからより早期で見つけることが求められるのではないか、という仮説を考えています。だからMRIをすることも重要でしょうが、マンモグラフィにせよ、乳腺超音波検査にせよ、MRIをするにせよ、むしろ検診の頻度、間隔を検討する必要はあるのでは、と思うのです。

二つ目です。海外では乳がんの検診をMMGのみで施行しています。しかし日本では、乳腺濃度の高い方では会社からの補助を受けられてUSでチェックを加えることがよくあります。実際高濃度乳腺の方では石灰化を除いて、早期乳がんの発見にMMG検査がほぼ役に立たないことが次第に知られてきており、そうした方では自分からUS併用を望まれたりします。
MRI検査は、造影剤の使用が必須になります。造影剤にアレルギーがある方では検査が受けられません。また実は閉所恐怖症でMRIができない方も珍しくありません。
また検診で施行するとなると自費になりますが（HBOC陽性の方は大丈夫です）、MRI検査はUS検査に比て高価です。毎年となると職場の補助が受けられるかどうかは疑問です。
ですので、USを併用したMMG検診と、MRIを併用したMMG検診、その比較の結果が出ないと、日本の検診にそのまま当てはめることは無理があるように思うのです。

3つ目は、3％という差を大きいとするか、小さいとするか、です。
前述しましたが、毎年のMRI検査は結構な負担です。どの病院でもMRI検査は常に予約待ちの状況でいっぱいです。検診に回せる余裕があるところはまれです。そういった病院側の負担も無視できません。加えてご本人も、コスト、検査にかかる時間、そして予約から検査、結果説明と何度も受診しなければならないこと、これを毎年しなければならないこと、そういうデメリットと、乳がん死を下げる恩恵を受けられるのは100人に3人であることを天秤にかける必要はあると思います。

マンモグラフィによる定期的な検診によって、乳がんによる死亡率は20% 以上減少します。しかしマンモグラフィ検診にも害があり、その一つとして、マンモグラフィ検査の偽陽性結果が発生することがあげられます。米国では、１回でもマンモグラフィ検査を受けた女性の１１％が、その１回で偽陽性の結果を受けます。ヨーロッパでは、偽陽性とされる確率は約 2.5% です。ヨーロッパでは偽陽性の発生率が低いのですが、累積すると大きなリスクとなります。ヨーロッパの女性の約 5 人に 1 人が、10 回のマンモグラフィの検診を受ければ少なくとも 1 回のマンモグラフィの偽陽性結果を経験します。

偽陽性の結果が心理的苦痛や不安を引き起こす可能性があることを考えると、その後に検診を継続して受けてくださるかどうか、その参加率に影響を与え、検診のプログラムの成功を危うくする可能性もあります。したがって、偽陽性の結果は決して無視できない公衆衛生上の問題なのです。

この研究では、ストックホルムのマンモグラフィ検診のプログラムのデータとスウェーデン全国登録簿との連携を利用して、マンモグラフィ偽陽性結果後の長期転帰を調査しました。具体的には、マンモグラフィ検査結果が偽陽性となった女性の間で乳がんのリスクが長期的に増加するかどうか、またこのリスクが、たとえば乳腺密度（濃度）が高い低い、年齢が高い低いなど、個人の特徴によって異なるかどうかを調査しました。さらに、マンモグラフィの偽陽性結果と死亡率との関連性も調査しました。

スウェーデン、ストックホルムのマンモグラフィ検診プログラムは 1989 年に開始され、50 歳から 69 歳までのすべての女性に 2 年ごとの検査を受けるよう呼びかけました。

2005 年から 2012 年まで、40 歳から 49 歳の女性を 18 か月間隔で検査するよう依頼しました。

2012 年以降、これは 2 年間隔に変更されました。さらに70 歳から 74 歳の女性を検査の対象にしました。

各女性のマンモグラフィは検診時に 2 人の放射線科医によって独立して読み取られ、詳しい精査が必要かどうか判断し、そうした検査が必要であればその女性を呼び戻すかどうかを決定しました。意見が異なる場合は常に、放射線科医は合意に達するまで議論しました。通常、こうして精査を受けるように指導された女性は 1 週間以内に手紙を受け取りました。私たちの統計結果は、これらの女性の 99.3% がきちんと精査を受けたことを示しています。

今回の統計では1991 年から 2017 年の間にストックホルム地域でマンモグラフィ検査を受けたことのある 40 歳から 74 歳の女性 596,270 人から抽出されました。1991 年以前に乳がんの診断を受けた女性 (n = 2384) を除外した後、私たちの最終研究は人口には593,886人の女性が含まれ、のべ2,635,668件のスクリーニング記録が含まれています。平均して、各女性は研究期間を通じて 4 回の検査を受けていました。

私たちは、最初の偽陽性結果を受けた乳がんではない女性 45,213 人を特定しました。

偽陽性の結果が得られた女性の乳がんの 20 年間の累積発生率は 11.3% （95% CI、10.7% ～ 11.9%） でした。偽陽性の結果がなかった女性における対応する累積発生率は7.3%（95% CI、7.2%-7.5%）でした（下図）。乳がんリスクと偽陽性結果との関連性は、共変量を調整した後でも明らかでした。偽陽性の結果が得られた女性については、偽陽性の結果が得られなかった女性と比較して、調整後ハザード比 (HR) が 1.61 (95% CI、1.54-1.68) と推定されました。→　これはマンモグラフィ検診で陽性とされたことがある女性がその後本当に乳がんを発症する確率は、そうでない方の1.6倍であることを示しています。このことと下のグラフがこの論文でもっとも重要な指摘です。

偽陽性結果と乳がんリスクとの関連性は、40～49歳の女性と比較して60～75歳の女性の方が統計的に有意に高いことがわかりました（HR、2.02; 95% CI、1.80～2.26）。→　偽陽性とされる確率は、乳腺密度の高い若い女性の方が高いはずです。マンモグラフィの読影そのものが難しいからです。したがって高齢女性の、密度の低い女性が仮にも陽性とされたなら、たとえ乳がんはなくとも何らかの変化が起こっている確率が高い、と考えるべきだということになるでしょう。

乳房密度が高い女性 (不均一高濃度) と比較して、乳房密度が低い女性 (脂肪性、乳腺散在) のリスクが統計的に有意に高いこともわかりました (HR、4.65; 95% CI、2.61-8.29)。 →これも上記と同じことを意味します。

生検を受けた女性は生検を受けなかった女性（HR、1.51 ; 95% CI、1.43-1.60）よりも乳がんのリスクが高い（HR、1.77; 95% CI、1.63-1.92）ことが観察されました。→生検にまで至っているということは、がんではないとされても、何か異常が起こっており、その中では将来がんのリスクになる変化もある可能性が高いということを意味します。

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偽陽性結果と同側に乳がんがある場合の調整後ハザード比は、偽陽性結果のある女性とない女性と比較して、1.92 (95% CI、1.81-2.04) でした。これは、対側に乳がんがある場合の推定ハザード比 1.28 (95% CI、1.20-1.37) よりも統計的に有意に高いという結果になりました。→　これが意味することはマンモグラフィで偽陽性とされた乳腺側に、その反対よりも乳がんがよく発生することを意味しています。結果として偽陽性は、将来の乳がんを予言していることになります。このことが意味するところは、偽陽性は何らかの偶然が生み出すヒューマンエラーではなく、将来その部位に乳がんが発生するリスクを捕まえているものである、ということになります。

偽陽性の結果が得られなかった女性と比較して、偽陽性の結果が得られた女性はより大きな腫瘍（≧20 mm）を有する可能性が高かった。推定された調整後 HR は 1.78 (95% CI、1.64 ～ 1.93) で、腫瘍が小さい (<20 mm) 場合の HR 1.47 (95% CI、1.38 ～ 1.56) よりも高かった。→　偽陽性とされた乳腺には将来より大きな乳がんが発見されることになる、つまり発見が遅れる傾向がある、ということです。偽陽性とされた乳腺は、将来の危険性が高く、警戒しなければいけないことは明らかなのに、そうなっていません。

偽陽性の結果が得られた女性は、乳がんによる全死因死亡および死亡のリスクが高く、ハザード比はそれぞれ1.07 (95% CI、1.04-1.11) および1.84 (95% CI、1.57-2.15)でした(表2）。偽陽性の結果があった場合とない場合の乳がん患者の予後を比較すると、HR は 1.05 (95% CI、0.89-1.25) でした。→　大きさに関することから導かれる結論と同じです。偽陽性とされた乳腺は、将来の乳がんの危険性が高く、警戒しなければいけないことは明らかなのに、そうなっていない。そのことによってむしろ死亡率が上昇しているということになります。実際　本研究によって　偽陽性結果が出た女性はそうでない女性に比べて次回のスクリーニング受診率が低いことが判明しています。偽陽性結果が出た後に検診を受けることをためらった結果、腫瘍が大きくなってみつかる可能性があります。

偽陽性結果後の乳がんリスクの増加は、2つのメカニズムで説明できる可能性があります。1つ目は、リスクの増加は、以前のマンモグラフィで小さな腫瘍が見落とされたことによる可能性があります。もう一つは偽陽性の結果をもたらした女性の増殖性良性乳房疾患が存在していた可能性があるということです。

偽陽性とされた　同側の乳がんのリスクが上昇し、時間の経過とともに減少し、追跡調査の最初の 4 年間で最も高かったことを示す我々の結果は、この仮説を裏付けています。

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偽陽性といったん診断されたことは、がんでない、とされても、やはりなんらかの異常があることを示唆していることがあります。たとえば偽陽性の診断を受けた側の乳腺は、対側よりも乳がんの発生率は高い傾向があります。偽陽性と診断された乳腺ではその後４年間、乳がんの発生リスクが高まり、その後差異がっていきます。それはその根拠となります。
偽陽性とされた変化は、将来がんに変化する、それを母地にして乳がんが発生する、こうした危険性を示唆していることがあり得ます。

少なくとも偽陽性結果が出たからといって、次回の検診を受けることをためらうことは非常に危険をはらんでいるといえるでしょう。

これに対して“ctDNAを調べる”という考え方がある。

ctDNAはcirculating tumor DNA (ctDNA)の略である。血液中に循環しているがん細胞の、がん細胞のDNAという英語である。当然血液中には正常な細胞のDNAは山ほど流れているので、それを調べても仕方がない。

DNAは記号なので、現在の研究室ではその情報さえあればその遺伝子を作成できる。まして少量でも回収できれば、それを無限に増幅し複製できる。これを利用して、がん細胞によく認められている遺伝子の異常配列をいくつかピックアップしておき、それが血液中にDNAの“破片”として流れていないか、チェックするという方法である。

がん細胞のような大きなものがそのまま血液に流れていればもはや末期癌だろう。しかし遺伝子の“断片”であれば、小さなものなので早期がんであっても血液中には流れているのではないか、そしてそれを検出できればスクリーニングできるのではないか。

まあ、わかる。発想としてはわかる。

ただその遺伝子のかけらはどこから来るのか？当然がん細胞だろう。そのがん細胞がどこにあるのか？乳がんであるのならば、乳腺の内部にとどまっているのか？それともすでに血液中、骨髄中にあるのか？後者であるのなら、がん細胞を探すことと同様、早期発見には役立たない可能性が高い。早期発見に役に立つには、乳腺内にとどまっていて、血液中や骨髄中にがん細胞が移行していない状態で、がん細胞のDNAを検出する必要がある。

がん細胞が、血液、骨髄に浮遊していても、転移病巣を形成していなければ、まだ早期である可能性がある。がんは形成された早期から血液、そして骨髄に移行し、浮遊している、という説がある。見かけ上早期がんであっても、血液の供給を受け、栄養や酸素をもらっている以上、それはあり得る。つまりがんは発生すればすぐに血液や骨髄に移行する。転移しているかどうかは、転移巣を形成しているかどうか、他臓器に定着しているかどうか、その違いに過ぎない、そういう考え方がある。がんは発生した時から全身病、という考え方である。Fisherらによって提案された。詳細はここでは省くが、近藤誠先生が言われた「患者よ、がんと闘うな！」の著書の根拠もここにある。

ただそれを推し進めてしまうと、早期がんという概念が崩壊してしまう。

がんが治療できないのは、切除しても消えないから。つまり全身転移しているから、とされてきた。全身転移していればがんを完全切除できないから、当然治せない。

早期発見が必要なのは、転移する前に見つける、つまり切除で完全にとり切ることができるうちに見つけようとしているのである。もしできるや否やすでに転移は発生しており、血液、骨髄中に生きているがん細胞が浮遊しているのであれば、がんが治るかどうかはどのがん細胞が病巣を形成できる能力を持っているかどうかで決定することになる。早期で発見してもしなくても、治るもの、転移巣を形成する能力のないがん細胞で形成されたがん、は最初から治ると決まっているのであり、治らないもの、転移巣を形成する力を持っているがん細胞で形成されたがんは、手術では治らない。そうなれば、がんを小さく見つける意味はほぼなくなってしまう。つまり早期がんの概念そのものが成り立たなくなるし、そもそも早期がんを発見するためにctDNAを調べる意味も崩壊してしまう。治るがんは治る、治らないがんは治らない。「患者よ、がんと闘うな！」となってしまうのである。

ctDNAを調べるのであれば、したがってがん特有の遺伝子配列の検出に重きをおいても意味がない。“がんは早期から全身病“説が正しいなら、がん患者から検出されなければおかしい。原則としてがんの患者さんすべてから発見されるはずである。そしてctDNAが検出されることでがんかどうかはわかっても、少なくとも早期発見ではない。“がんは早期から全身病“説が正しいのであれば、がんかどうか、検出するのではなく、そのがんが転移病巣を形成する能力を持っているかいないか、を検出することに方向性を変えるべきだろう。

ひるがえって　“がんは早期から全身病“説が間違っているとしても、それでもおそらくctDNAを調べることで早期発見はできない。

ウィルスはDNAであったり、RNAであったりするが、ほぼ遺伝子そのものである。

遺伝子そのものが細胞内に入り込み、自分に必要なものそして自分の複製を作らせて、他の細胞に移動する。物質が生物のような振る舞いをしているのがウィルスの遺伝子である。
しかし人間の体はそれほどウィルスに寛容ではない。すべての細胞に遺伝子は存在するが、ウィルスを代表とする体に不要な遺伝子が血液中に入り込むことはそう容易ではない。そうでなければ人間は簡単にウィルス感染してしまう。それなりに血液中に移行させる仕組みが必要である。

DNAは断片だけでは機能しない。なので断片だけを血液中に熱心に送りこむウィルスはなく、ましてそれをがん細胞が熱心に行うことなどはあり得ない。つまりがん細胞自体が血液中に入り込んで壊れない限り、ctDNAは出現しない。ましては血液中に入り込んだ遺伝子が、血液から出て、今度は唾液、尿の中にがんのDNAが出現してきたら、もはやそれは感染症である。体内で形成されたDNAがその形をたもったまま排出されているのだから、それはがんの性質ではなく、ウィルスの性質に近い。血液中に入り込むことも容易ではないのに、その形を保ったまま排出されるとなればもはや感染症だろう。したがって、もし“がんは早期から全身病“説が間違いであるのなら、血液、まして尿や唾液からは検出されない。それはもはや早期がんとは言えなくなる。

ctDNAの検査は、そのがんが転移病巣を形成する能力をもっているかどうか、を調べることができるならば大きな意味を持つ。

たとえばがんがすでに治療され、完治した、とされる患者さんの血液を調べてctDNAを検査する。もしそれが検出され、さらにそのがんが転移病巣を形成する能力をもっているとされれば術後補助抗がん剤を施行しておく、そうでなければ大きながんであっても施行しない、という使い方である。この場合リンパ節転移があればもはや意味はない。そのがんは転移病巣を形成する力があることが証明されているからである。

結論として、ctDNAは早期がんのスクリーニングには役立たないのではないか、そう考えた。皆さんはどう思われるだろうか。

乳腺以外を原因とする痛みについて

ある患者さんは、1か月前から続く３から４の痛みが左側乳腺から肩に抜ける、と言われてこられました。精査を行ったところ、狭心痛、つまり心筋梗塞の手前の状態でした。

2-3日前から腋窩に3から4の痛みがあり、刺すようなちくちくした痛みが継続している患者さんが来られました。帯状疱疹でした。

気管支喘息をお持ちの患者さんで、１週間前に発作があった後、右側乳腺に３程度の痛みがずっと継続してある。内科で胸の写真を撮ってもらったけれど、異常なしとされた（これ実は重要で、肺の写真では肋骨はチェックしきれないのです）。これは肋骨にひびが入っていました。

このように過去にはあまり経験したことのない３以上の痛みが、継続して発生しているときは何らかの乳腺以外の病気が発生し、隠れている可能性があります。

日本における”開業医”、つまり町のお医者さんは、かかりつけといってもいわゆる“何でも診てくれて、どんな病気でも診断でき、治療できる”ホームドクターはまれです。たいていは専門性をもっておられます。上記の狭心痛を例に挙げれば、本来乳腺外科を受診するべきでないことは明らかであり、すぐに循環器専門の医療機関を受診しなければならない救急性があります。しかし先に述べたとおり、一般の医療知識のない方では痛みから病名診断は当然できません。だからと言って医師も専門外の疾患は暗いことがほとんどです。
開業医といってもほとんどの医師は救急を経験しており、研修していますが、救急も専門医がおられます。町のお医者さんは基本救急疾患は専門ではありません。乳腺外科に行ったら狭心痛を診断できなかった、は残念ながらあり得ます。

したがって「過去にはあまり経験したことのない３以上の痛みが、乳腺に継続して発生しているとき」に、乳腺科を受診して、乳がんではありません、乳腺症でしょう、と診断されても、何らかの乳腺以外の病気が発生し、隠れている可能性を考えて、痛みの原因がわかるか、痛みそのものが消えてしまうまで安心せず、内科（循環器や呼吸器科）、整形外科に受診する必要があると思います。

逆に生理周期に一致して、過去に何度も似たような痛みが発生し、その多くが1-2程度の痛みであれば、乳腺の生理的な変化に伴う痛みであることが多いと思います。
少なくとも痛みがあれば気になるはずです。その部位にしこりがないか、自分なりにでも乳腺を触って探してみましょう。何もなければまず乳がんは考えにくいと思います。

もちろん気になればいつでも受診してください。
少なくとも自覚症状があるようながんであれば、それは乳腺科で確実に捕まえられます。
受診して、がんを否定しておくのが最善でしょう。

繰り返しになりますが、乳がんを否定し、それでも痛みが続くようであれば、他の疾患を疑うことも重要です。それに応じて検査を受けられるように他科の受診を指導、必要があれば紹介します。

上記は神経細胞のイラストです。一つ目一本足の火星人みたいですね。

この神経細胞の長い脚や根っこの部分に“引っ張り力”が働いた時、信号が発生します。

強い力で急激に引き延ばされた時、信号が送られ、それを脳が処理して痛みを感じるのです。

でもゆっくり引っ張られると信号は出ません。たとえば身長が伸びれば神経も一緒に延ばされていくはずですが、痛みは感じません。もっと典型的なのは妊娠ですが、あれだけお腹の皮が延ばされているのに痛みません。

急に引き延ばされた時に信号を出します。それはしかし病気とは限りません。痛み＝病気ではないのです。その痛みが病気なのか、けがなのか、何かが当たっているだけなのか、それを判断するのは脳の働きです。痛みがある、その情報だけだと脳は原因を判断できません。ですので乳腺痛があると「がんではないか」という不安の元になります。

乳腺について

この図は乳腺を臓器としてとらえて図に起こしたものです。

乳腺の内部に脂肪で包まれたミルクを作る袋が存在しています。そしてそこから流れ出る老廃物を受け取るリンパ管、リンパ節が緑色で示されています。

痛みを伝える感覚神経はこうした臓器の間にくまなく存在しています、その神経は、乳腺から流れ出るリンパ管の周辺にも非常に多く分布しています。

このミルクを作る袋は生理の周期によってダイナミックに変化します。

まず第二次性徴で乳腺が大きく発達するとき、こうした変化はゆっくりです。ゆっくり引き延ばされるときには神経はあまり信号を出しません。

乳腺は生理前には硬く張っていますし、生理が終われば柔らかくなります。

これは短い期間での変化で１か月、それも生理前後の数日で大きく変化します。代謝によって壊されたり、吸収されたりした老廃物は生理前後には大量にリンパ管に流れ込むことでしょう。これらの変化は急激です。だから痛みます。しかしぶつけたり、切れたりした痛みほどの強い痛みにはなりません。

痛みを５段階に分けて考えると、生理前後で経験される乳腺の痛みは1-2です。これは乳腺が完成し、しかし授乳経験がない２０歳前後にピークになります。時に３を超えるでしょう。そして何度か授乳を経験すると乳腺は張りを失い、少しずつ柔らかくなっていきます。そうすれば生理前後の痛みは改善します。授乳経験がなくても、４０歳近くになればホルモン分泌が落ちてくるので、やはり痛みは改善します。ただ当然授乳経験がなければ痛みは後年まで長引く傾向があります。

何かにぶつかった、乳腺に何かが落ちてきた、そんな痛みは3-4でしょう。

授乳中に乳腺が張ってきた。1-2でしょう。子供が吸ってくれなくて、乳腺が張って痛む。3を超えるでしょう。

細菌感染を伴って化膿性乳腺炎になった、4以上になります。