乳腺と向き合う日々に

2024年04月

2024.04.04

上皮内乳管癌(DCIS)の女性を手術または放射線療法で治療する必要性 その2

DCIS治療の目標を明確にする

米国の DCIS 患者の多くは、将来に浸潤性乳がんまたは転移性がんを発症する可能性と、これらの望ましくない結果を回避するためにどうしたらいいのか、化学治療やホルモン剤をするかどうか、選択肢について混乱しているという報告があります。

DCIS の治療目標を明確にします。

第一には その後に発生する浸潤がんを予防することです。

第二の目標は、対側がん、遠隔再発、乳がんによる死亡を予防することです。

切除による治療後に 乳房内で浸潤性のがんが再発するリスクは、DCIS後と 浸潤性乳がん後で差がありません。

ウィメンズ カレッジ病院のデータベースでは、DCIS 後の 15 年間の浸潤性局所再発リスクは 15.6% でした。ステージ 1 の浸潤性乳がんの後では 15.3%、ステージ 2 の浸潤性乳がんの後では 15.9% でした。

患側の浸潤性乳がん発生のリスクを下げるための放射線療法のメリットも、 DCIS 患者とステージ 1 または 2 の乳がん患者で同様でした。Banting データベースでは、患側の浸潤性乳がん再発の 15 年リスクは、放射線療法を受けた DCIS 患者では 14%、放射線療法を受けなかった DCIS 患者では 29% であり、その差は 15% でした。対側に浸潤性乳がんが発生するリスクは、DCIS 後も浸潤乳がん後も同じです。

これらの研究と NSABP 試験から、乳房切除術と放射線療法によって、 DCIS と浸潤がん、両方の局所再発を全く同様に予防するが、乳がんによる死亡は予防できないことを学びました。

乳房切除術、放射線療法、または両側乳房切除術の最終的な利益は、DCIS の女性にとっても、早期浸潤がんの女性にとっても同じであると思われます。では、局所的な治療は同じであるのが合理的ではないでしょうか?

目標1 その後に発生する浸潤がんを予防する それは患側の再発、対側のがんの発生を含みます。

まず患側の浸潤がん(ここではDCISとは異なり、転移する能力を有するがんという意味です)も、対側のがんも、DCIS患者さん、Stage Iの浸潤がん患者さん、そしてStage IIの浸潤がん患者さんで差がないことを示しました。

目標2 対側がん、遠隔再発、乳がんによる死亡を予防する

たしかに全摘する、放射線治療をすることで、患側局所の再発は予防できます。しかしそれはDCIS患者さん、Stage Iの浸潤がん患者さん、そしてStage IIの浸潤がん患者さんで差がありません。そして全摘をしても、放射線治療を付加しても、つまり局所治療を徹底しても、乳がんによる死亡は抑制できませんでした。

それならば Stage 0のDCIS、Stage Iの浸潤がん、Stage IIの浸潤がんで治療方針が異なることはおかしいといえます。少なくともここで示した局所に対しての治療(手術、放射線治療)の方針は同じであるべきです。

DCISに全身治療(ホルモン剤や抗がん剤による治療を加えるべきか)

DCIS 後の乳がんによる死亡を減らしたい場合は、DCIS 発生時、または局所浸潤性再発時のいずれかに全身療法を施すことを検討する必要があります。タモキシフェンには生存上の利点があるかもしれませんが、私の知る限り、DCISに対するタモキシフェンの死亡率の抑制効果は現在証明されていません。タモキシフェンはがんの発生そのもののリスクを軽減しますが、がん死亡率に対する効果はまだ確認されていないのです。

DCISによる死亡の平均リスクは0ではありませんが大変低いものです。実際には3から6%とされます。それを予防するために全身療法、特に抗がん剤による治療を付加しても、メリットを受ける人はどう見積もってもDCIS患者さんの20人に1人に過ぎず、化学治療ですべての再発が防げるものではありませんから、その数字はさらに低いものになります。副作用が強い抗がん剤使用を正当化するには低すぎます。

しかし将来の死亡のリスクがはるかに高い(たとえば12%)DCIS患者のサブグループを特定できたらどうなるでしょうか? そうすれば化学療法は正当化されるだろうと主張する人もいるかもしれません。

Mannu Dr.らは、検診発見されたのではないDCIS症例は、検診で発見されたDCIS症例よりも死亡リスクが驚くほど高いことを指摘しました。(検診発見された DCIS の女性の20年後における死亡率は4.4%、それ以外の方法で発見された DCIS の女性では 6.1%)
Mannu GS, Wang Z, Dodwell D, 他:英国における1990年から2018年までの浸潤性乳がんと非スクリーニング検出後の上皮内乳管がんによる乳がんによる死亡:人口ベースのコホート研究. BMJ 384: e075498, 2024.

死亡率が上昇する危険因子には、それ以外にも、診断時の年齢が若いこと、黒人人種、病巣が多いこと、微小浸潤、腫瘍サイズ > 25 mm などがありました。

若い黒人女性の間で、DCIS により死亡するリスクは 10% に近づきます。 Mannu らの研究では、45 歳未満で診断された患者の 25 年間の乳がん死亡リスクは 7.6% でした。

筆者から

このコラムでスティーブン・A・ナロッド医学博士は、「私は、まだ DCIS から「がん」という言葉を取り除くべきではないと思います」と結論付けています。

私自身は DCISの患者さんで局所再発は何例も経験していますが、それによる死亡例はほとんど経験していません。

温存にせよ、全摘にせよ、術後の乳房や皮膚に再発病変が発見された時、それがDCISであることはほとんどなく、ほぼ浸潤がんの形式をとっています。それがいわゆる最初の治療の”取り残し”なのか、それとも新しく発生したがんなのかは確定する方法がないため、いつも悩みの種でした。今回 Mannu先生の論文は20年の経過観察からですから、10年以上たって術後の乳房にがんが出てきても再発とは考えない先生も多いでしょう。

ただそういった局所再発が発生する確率がDCISでも浸潤がんでも差がないのだとしたら、少なくとも浸潤がんで建てられる治療方針と DCISでの治療方針で差が有ってはいけないでしょう。浸潤がんを温存切除したら放射線治療を加えるのなら、DCISもそうするべきです。大きな浸潤がんは温存切除の対象にならないなら、大きなDCISも全摘するべきです。

DCISの手術後に、浸潤がんとして再発すれば、浸潤がんとして必要なホルモン剤、抗がん剤など、全身治療を加えるべきです。ただ他臓器への遠隔転移として再発すれば、もはや治癒は望めません。私自身はDCISから、浸潤がんでの局所再発を経ることなく、いきなり遠隔転移をきたした患者さんの経験はありません。ただMannu先生によれば、DCIS治療後の死亡例は意外にも多いことが示されています。当然、DCIS後に局所再発を経たにせよ、経ていないにせよ、最終的には遠隔転移をきたし、亡くなったということになります。

DCIS後に、補助的に全身治療をすることは賛成できません。

しかしもし局所に浸潤がんで再発をきたした場合は、DCISの経過は関係なく、浸潤がん、それも警戒をようするものとして治療は全力を尽くすべきと言えると思います。やはりがんはがんだ、という考え方に賛成します。

2024.04.04

上皮内乳管癌(DCIS)の女性を手術または放射線療法で治療する必要性

上皮内乳管がん(DCIS)の女性を手術または放射線療法で治療する必要性についてはまだまだ多くの議論があります。上皮内がんは以前にお話しした乳管内乳頭腫と同じで、病変が粘膜内にとどまっており、他臓器に転移しません。したがって理論上はその診断が正しい限り切除してしまえば根治します。

わざわざおいておく必要もない、切っておけば安心だ。

私もそう考えていました。ただ乳管内乳頭腫のところでも触れましたが、乳管内乳頭腫の97%はそのまま安定しており、しかもその1/4は自然消滅してしまう、となると考え方は揺らぎます。

もちろん病理学にのっとり、病理のDrが診断する限り、乳管内乳頭腫は”良性”であり、DCISは”悪性”です。がん、悪性とはどういうことか。がんの定義は”無限に増殖する細胞によって構成された腫瘍”です。けっして”転移する”、放置していれば”命を奪う”腫瘍、と定義されているものではありません。増殖する、だけです。

一生かけて 1mmが2mmに増殖しつづけても(証明できないでしょうが)がんということになります。そのまま気づかずに一生を終えるでしょうが、それでもがんはがんです。

DCIS 患者が早期浸潤性乳がんの女性と同じように治療されていることは、多くの人を当惑させています。 より早期、Stage Iではなく、Stage 0なのに治療方針に現状差がない。DCIS 患者の多くは両側乳房切除術を受けています。
逆に差をつけようとして、術前にDCISと診断されていても、たとえばセンチネルリンパ節生検を施行し、切除標本で断端を標本全体にわたって観察し、 手術や放射線療法を避け得る可能性がある、リスクが十分に低い女性を特定するために多大な努力が費やされています。

Mannu Dr.らは、英国におけるDCISの女性の、最近の乳がん死亡率を追跡調査しました。そして術後20 年時点での死亡率が驚くほど高いことを発見しました。

検診発見された DCIS の女性の20年後における死亡率は4.4%、それ以外の方法で発見された DCIS の女性では 6.1% でした。

そしてその乳がん死亡率は外科的アプローチ(つまり全摘か、温存なのか)によってほとんど変わりませんでした。乳房切除術で治療された患者は、たしかに浸潤性再発がはるかに少ないという結果が出ましたが、乳房切除術で治療された患者と同様の死亡率を示しました。

スクリーニングで検出されなかったDCISの女性22,753人のうち、25年間の乳がん死亡率は、乳房切除術で6.5%、乳房切除術と放射線治療で8.6%、放射線治療なしの乳房切除術で7.8%でした

上皮内乳がん (DCIS Stage 0)の患者さんであっても、20年間観察すれば4~6%の確率で亡くなっていることは驚きです。

それは手術で取り残しがあったということを考えなければ、DCIS全体で4~6%は上皮内癌ではなかった、転移を起こす浸潤癌だった、ということになります。病理学的な過小評価です。

でもだからこそ全摘すべき、切除すべき、とはなりません。というのも乳房全摘する、温存して放射線治療する、温存して放射線治療しない、その3つの選択肢の間で成績に差がなかったのです。治療レベルを上げても成績に差がない、それはどういうことか?

手術や放射線など、切ったところだけ、当てたところだけに影響する治療法を局所治療と言います、逆に抗がん剤や、ホルモン剤など、全身に影響を及ぼす治療を全身治療と言います。局所治療によって差が出ない、それはがんが命をうばうときはほぼすべて転移が関係していることにあります。つまりすでに乳腺から出ているのです。だから局所治療では差が出ない。

DCISの 4~6%は過小評価されており、浸潤がんであり転移能力があります。ただその場合、治療をされた時点ですでに転移は達成されており、局所をどれだけ頑張っても治療成績には差が出ない、そういう意味になるのです。

ではDCISにホルモン剤をする?抗がん剤をする?

このコラムをかいたスティーブン・A・ナロッド医師はそこに触れていきます。

DCIS に対する全身治療(補助化学療法)の役割を理解する

これまでのところ、DCIS 治療研究における私たちの焦点の多くは、放射線療法を回避できる再発リスクが十分に低い患者のサブグループを見つけることです。治療を省略、緩和すること目標に定めることはもちろん素晴らしいですが、それで命が犠牲になる方多いのでは話になります。そういう方が最終的に浸潤がんで死亡するのか、それを特定するためにもっと努力する必要があると思います。

では乳がんによる死亡リスクが 12% 以上である DCIS 患者を最初に特定できた場合、こうした患者さんに化学療法の施行を検討するのは合理的でしょうか?

私を困惑させているのは、そもそも温存切除術を受けた患者の方が、乳房切除術を受けた患者よりもなぜ成績が良くないのかということです。DCIS 患者は通常術後補助化学治療は受けておられません。

もしその後に局所再発が認められた時には補助化学療法をどのくらいの頻度で受けているのでしょうか? DCISの切除後に、局所で浸潤がんで再発があった際には、補助的に化学療法をしておくべきと考えられます。効果的な治療法であると推測されています。

DCIS後の転移再発(それは当然発生した時点で転移能力がある浸潤がんであり、もはや上皮内がんではありません)や浸潤がんとしての局所再発は、救命のためには全身療法を提供する機会を逃してはならず、効果的な治療法であると推測されています。

乳房切除術を受けてDCISで死亡した女性は、通常、最初に局所再発ではなく遠隔再発を起こし、その時点で化学治療が行われています。しかし遠隔転移をきたしてからどんなに抗がん剤治療を頑張ったとしてもそれでは治癒は望めません。

DCISの患者さんが術後に補助的に抗がん剤治療を受けることは現状はない。

DCISの患者さんが、その後に局所再発(切除した皮膚や胸壁にがんが再び現れる)し、それが浸潤がんであった際には、抗がん剤をはじめとした全身治療を施行しておく必要がある。

転移をきたしてからでは治癒は期待できない。

続きます。

上皮内乳管癌(DCIS)の女性を手術または放射線療法で治療する必要性 その2

2024.04.03

手術まで待てない!

「乳がんと診断されました。病院に受診して、PETやCTなど様々な検査をして、やっと手術が決まったと思ったらさらに2週間待ちと言われました。診断されてからなら1か月も経っています。大丈夫ですか?PETでは転移はないと言っていただけたのに、この2週間で転移してしまったらと思うと、いてもたってもいられません。」

これはよく受ける相談です。私の施設で可能なのは診断までなので、手術や抗がん剤が必要となれば大きな専門施設へ紹介になります。すると上記のような相談をもって患者さんがよく帰ってこられるのです。

一つには、「では明日切ってあげる」という施設で治療を受けますか?ということがあります。
家を建てるとき、いろいろな工務店やハウスメーカーに相談するでしょう。いろいろプランを立て設計し、着工となれば3か月はみておいてください、と言われた。ところがある工務店に行くと、わかりました、明日から着工します、お金は後から請求します、と言われたらどうですか?警戒するでしょう?

家と一緒にはいかない、それはそうです。命は何より大切ですから。
ただ、だからこそより慎重に、そして準備に関してよりしっかりしておくことが当然なのではないですか?むしろ逆でしょう。

先日も同じ相談を受けました。

ここでそこでその患者さんにした回答を紹介させていただこうと思います。

スペース

検査が終われば、治療は1日でも早く始めていただいた方がいい。これはその通りです。
検査で必要な時間と日にちは仕方はないですが、それが終わってしまえば治療方針はたっているのですから早く始めていただいた方がいいに決まっています。

実際 診断から治療開始まで、2週間以上かかると治療成績に差が発生するとした論文もあります。
Zhu S, Li S, Huang J, Fei X, Shen K, Chen X. Time interval between breast cancer diagnosis and surgery is associated with disease outcome. Sci Rep. 2023; 13: 12091.
ただ、5mm以下の早期がんがそれから2週間で進行するのと、2cmを超える乳がんがそれから2週間で進行するのには大きな差があることでわかるように、またがんの進行速度には差があることも知られており、2週間という期間がその患者さんにとってどれくらい重いものなのかは差があります。あくまで一般論として、検査で必要な期間でない限り、治療の待機時間は短ければ短い方がいいのは当然です。

そしてそれが患者さんの不安につながるのも事実です。

それを踏まえて私がした回答です。
参考にしていただければ幸いです。ただ個人を同定できないように実際とは多少変更しています。

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「お話しを要約すると、現在のAさん(80歳)の乳がんは cT1c(14mm) N0 M0 Stage 1である、つまり早期癌ということになります。
ホルモンレセプター陰性 HER2 陰性でトリプルネガティブ乳がんとされている。乳がんの中では比較的悪性度が高く、注意が必要だと聞いておられる。細胞分裂指数も高いと聞いた。

2週間後の手術予定だが、現在はリンパ節転移がない、早期癌の範囲にとどまっていると言われているのに、その間に転移してしまったら台無しになる。そういう相談ですね。

現在Aさんの乳がんは14mmとされています。これはマンモグラフィー、超音波検査、MRI、どれで測定したかによって少し値が異なると思います。検査時期ではMRIが最後になっていることが多いと思います。MRIはたいていUSより大きく見えるので、MRIでサイズが大きく計算されたとしても、実際にがんが大きくなったとは言えません。

さて乳がんでは腫瘍が10mmに達した時点で癌細胞はすでに10億個存在しているとされます。
癌細胞1個が2個になるのに3ヶ月程度と言われています。
細胞は23回分裂すると10億個になるので1cmになるのに最低でも23×3ヶ月で69ヶ月です。
つまり癌細胞が1個発生してから5年、60か月以上経過していることになります。実際には1cmに達するまでに10年と言われています。

10年の経過からすればこの2週間はあまりに短く、誤差範囲でしょう。

がん細胞は、そのすべてがリンパ節などの他の臓器に転移する能力を持っているのではありません。最初から持っているものもいますが、その多くは分裂して増えているなかで転移する能力を獲得していくと言われています。

がん細胞の数が増えれば増えるほど、転移能力を獲得する個体が出現する確率は増えますので、どの癌もいずれは転移する能力を獲得します。もちろん大きくなればなるほどがん細胞の数も多くなるので確率は増えます。

それでもそれがこの2週間に限定して起こることはまず考えなくてもいいでしょう。
転移しているものなら、検査して、転移はないとされてももう転移していると考えるべきです。もし本当に検査通りに転移していないのならこの2週間で起こる確率はほぼ無視できるほど小さいのです。

図を書いてみました。参考にしてみてください。

プレゼンテーション1

それを考えれば、この2週間を恐れて無理矢理に予定を変更してもらったり、まして病院を変えたりすることはむしろAさんに不利に働くことはあっても有利に働くことなどない、といえるのではないでしょうか?」

トリプルネガティブ乳がんはリスクが高いので抗がん剤が必要となることが多い。でもAさんは高齢なので抗がん剤は難しいと言われてしまった。それならばなおさら手術を急いでほしい。

「わかりました。抗癌剤ですが、年齢を考えれば確かに投与は難しいでしょう。

乳癌は、末期がんと診断されてから、平均4年前後で死に至ることが多いとされます。もちろんAさんは末期がんと診断されていません。現状では早期がんと診断されています。
これからの経過の中でもし再発して末期がんと診断されたらの話です。それはあり得たとしてもまだ先でしょう。乳癌の再発は平均すると3-4年目に多く発生するとされます。そしてそれから4年間は平均生きられると申しているのです。すると最悪のシナリオを考えてもあと7年生きられます。

すると坂口さんは87歳になられています。日本人の平均寿命は女性で87.74歳です。
再発する最悪のシナリオを考えてもほぼ寿命を全うされています。それを考えればもしかして年齢的にそれで命を落とすかもしれない強力な抗がん剤を強行することは本末転倒です。

手術に先行して抗がん剤を施行することがあるのは知られています。手術の待ち時間が長いなら先に抗がん剤をしてもらう、それは選択肢ではありますが、Aさんの年齢からはリスクはあっても有利とはいえません。
先に手術をし、これ以上は進まないようにしておいて、リンパ節転移の有無を確定させてから、抗がん剤が必要かどうか、それから改めて治療方針を再検討する方が得策でしょう。

こうして考えていくと、主治医は至極まっとうな判断をし、最善の治療を提案されていることになります。説明も別紙を参照させていただく限り省略せずにキチンとされていました。信頼してついて行っていだけるのではないでしょうか?

以上、昨日は整理しきれなかったことを文面でお伝えしました。

また元気でお会いできることを祈念しております。」