2024.06.05
ホルモン補充療法、それは主に女性ホルモン（エストロゲン）製剤ですが、それとプロゲステロン（黄体ホルモン剤、ピルと呼ばれることも多い薬剤です。）を長期間併用すると乳がんの発生率がわずかに上昇することが知られています。ただこれらの複合ホルモン避妊薬と 乳腺濃度の関連性に関するデータは限られています。
複合ホルモン避妊薬（ピル）を使用した閉経前女性と、使用しなかった閉経前女性、さらにその後乳がん を経験した閉経前女性を対象とした 3 つの症例対照研究の分析では、乳腺濃度の変化に有意差はありませんでした。
16,608 人の閉経後女性を対象とした Women's Health Initiative ランダム化試験では、1 年および 2 年の追跡調査後にエストロゲン＆プロゲスチン投与グループで 乳腺濃度の増加が見られました。
プラセボ（偽薬）投与にランダムに割り当てられた女性と比較して、ホルモン補充療法を受けたグループの女性は 1 年目にもともとの乳腺濃度からの増加の平均値が最も大きく（6％上昇）、たいしてプラセボ グループでは0.9% 減少していました。2 年目には増加が小さくなりました（4.9％増加、たいしてプラセボグループでは0.8% 減少）。
閉経後エストロゲン＆プロゲスチン投与による介入 (PEPI) 試験では、結合型馬エストロゲンとプロゲスチンの組み合わせを投与するようランダムに割り当てられた 3 つの女性グループすべてで、プラセボ（偽薬）グループと比較して 12 か月間で 乳腺濃度が統計的に有意に増加 (3%～5%) しました。
エストロゲン・プロゲスチン併用療法を使用した閉経後女性 5212 名を対象とした観察集団コホート研究では、非使用者と比較して乳腺濃度が増加し、ホルモン補充療法の継続によってその増加が維持されました。ホルモン補充療法による乳腺濃度の増加は、最初の 1 年間と現在の使用者で最も顕著であり、ホルモン補充療法の中止後にはもともとの乳腺濃度まで減少しました。
さまざまなホルモン補充療法を比較した前向き研究では、エストロゲン・プロゲスチンを持続的に投与した群では、周期的エストロゲン・プロゲスチン投与群およびエストロゲンのみ投与群と比較して 乳腺濃度が有意に増加したことが示されました ( P < .001)。またそれはプロゲスチン投与量にも関連していました。
Fornili らは、ホルモン補充療法、乳腺濃度、および 乳がんのリスクの関連性はホルモン受容体陽性乳がんに限ったものであると報告しています。
Fornili M, Perduca V, Fournier A, Jerolon A, Boutron-Ruault MC, Maskarinec G, et al. Association between menopausal hormone therapy, mammographic density and breast cancer risk: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res. 2021; 23: 47.
ホルモン補充療法とホルモン受容体陰性乳がんの間には関連性は見つかりませんでした。ホルモン補充療法を現在使用している人と使用したことがない人を比較した乳がんの調整済みのリスク（オッズ比）は 1.67 (95% CI、1.04-2.68) でした。（これはホルモン補充療法を現在使用しておられる方は、していない方と比較してホルモンに感受性のある乳がんの発生するリスクが1.67倍であるという意味になります）。この研究によると、乳腺濃度の増加は、ホルモン感受性陽性乳がんのリスク増加に対するホルモン補充療法の影響の最大 50%を占めていました。（ホルモン感受性乳がんが発生した場合の半分まで乳腺濃度の上昇も認められていた、ということになります。）
まとめ
・更年期障害や、骨粗鬆などで、ホルモン補充療法を受けられておられる女性も多いと思いますが、これらのホルモン剤はとくにエストロゲンとプロゲステロンを併用した際に（もともと複合されている製剤もあります）、乳腺濃度を上昇させるようです。
・またそれはある程度ホルモン感受性のある乳がんのリスクを増加させるという結果があります。
・これはそういったホルモン補充療法をするな、という意味ではありません。乳がん検診をしっかり受けるなど、注意しておきましょうという意味に解釈してください。
ホルモン剤以外で乳腺濃度に影響を与える可能性がある薬剤はありますか?
たとえば糖尿病などでインスリン投与を受けておられる場合、血液中のインスリン濃度が高く保たれていると、ヒトがん細胞株および正常乳房組織の細胞増殖を刺激することがわかっています。（筆者注：これは不思議でもなんでもありません。ミルクは母親が十分に栄養を取ることで分泌されます。母親が飢餓状態であればミルクは止まります。これは授乳経験のある方は皆さんご存じです。常に母親の栄養状態が優先なのです。母親がしっかり栄養を取った、自分が必要とする以上に取った、高血糖になる、インシュリンが分泌される、血液中のインシュリン濃度が上昇する、ミルクが出る。こういう経路が存在するのです。したがってインシュリンは乳腺を本来刺激します。）
685,644 人の女性からなるデンマークの食事、がん、健康コホートでは、インスリンレベルの上昇が乳腺の濃度の増加と関連していました。観察研究および分析では、インスリン、アンドロゲン、およびエストロゲンの循環レベルが低下すれば乳房組織の増殖を抑制することとなる。そしてメトホルミンが閉経後女性の乳がんのリスクを低下させることが示されました。（メトホルミンはインシュリンとは別の経路を使って血糖値を落とす糖尿病の治療薬です。）
2 型糖尿病（インシュリン投与を受けておられない糖尿病）の閉経後女性を対象とした 2 つの小規模観察研究では、メトホルミンの使用と乳腺濃度の間に逆の相関関係が確認されたが、この関係は統計的に有意ではありませんでした。
サプリメントと乳腺濃度の関連性については、限られた観察データしか入手できません。ビタミンB12、C、E、Dとの関連性を検証した研究では、一定の結果は得られず、矛盾する結果が出ています。ビタミンDは、インスリン様成長因子とエストロゲンの増殖経路を阻害し、その受容体を減少させて乳腺濃度を減少させる可能性がありますが、こうした研究は現状決定的な結果を得られていません。
まとめ
・インシュリンの血中濃度が高く維持される状況は乳腺濃度の上昇に関与するようです。糖尿病性乳腺症という病態が存在しており、これは糖尿病、特にインシュリンを使用されるような１型糖尿病の方によく経験されますが、乳腺濃度が強く上昇していることが特徴です。
・ただ糖尿病の方も含め、適切な投与が行われていれば高インシュリン血糖は起こりようがありません。もちろん一般の方も同じです。
・むしろ肥満につながる食事、間食を好んで常になにか口にしているなど、常時血糖値が高いままとなっているような生活習慣の方がよくないと考えるべきでしょう。
皆さんは乳腺の濃度が高いことが乳がんの独立した危険因子であることを認識する必要があります。しかし乳房組織の密度が高いだけで乳がんが必ず発生するわけではありません。大部分の女性には乳がんは発症しないので過度に心配する必要はありません。
乳腺の高濃度はマンモグラフィーの感度を低下させるため、十分な情報を得た上で（ブレストアウェアネス）、意思決定のために補足的な乳腺の検査、超音波検査やMRIなど乳がん検診のリスクと利点についてカウンセリングを受ける必要があるでしょう。
喫煙を避け、正常な BMI（肥満指数） を維持するよう頑張りましょう。
飲酒による乳腺濃度の増加、そして乳がんのリスクの増加についてもカウンセリングを受け、アルコール摂取を制限するようにアドバイスをうける必要があります。
運動と食事は 乳腺の濃度に直接影響を及ぼさないように見えますが、週に最低 150 分の有酸素運動を組み込んだ運動プログラムを開始し、心血管疾患と乳がんのリスクを軽減する地中海式ダイエットを採用するようにカウンセリングを受ける必要があります。
ホルモン補充療法は乳腺濃度を増加させ、それがマンモグラフィーの感度をさらに低下させる可能性があることを認識しておきましょう。しかしホルモン補充療法を終了、あるいは中止すると乳腺濃度はもとに戻りますので安心してください。
今までの結果を表にまとめました。
上向きの矢印は効果が増加することを示し、下向きの矢印は効果が減少することを示し、二重の水平矢印は効果がないことを示します。
| ライフスタイル要因 | 乳腺濃度への影響 | 乳がんリスクへの影響 |
|---|---|---|
| アルコール摂取 | ↑ | ↑ |
| 地中海ダイエット | ↔ | ↓ |
| 適度な運動 | ↔ | ↓ |
| 喫煙 | ↓ | ↑ |
| BMIの上昇 | ↓ | ↑ |
| 更年期ホルモン療法 | ↑ | ↑ |
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