乳腺と向き合う日々に

マンモグラフィによる定期的な検診によって、乳がんによる死亡率は20% 以上減少します。しかしマンモグラフィ検診にも害があり、その一つとして、マンモグラフィ検査の偽陽性結果が発生することがあげられます。米国では、１回でもマンモグラフィ検査を受けた女性の１１％が、その１回で偽陽性の結果を受けます。ヨーロッパでは、偽陽性とされる確率は約 2.5% です。ヨーロッパでは偽陽性の発生率が低いのですが、累積すると大きなリスクとなります。ヨーロッパの女性の約 5 人に 1 人が、10 回のマンモグラフィの検診を受ければ少なくとも 1 回のマンモグラフィの偽陽性結果を経験します。

偽陽性の結果が心理的苦痛や不安を引き起こす可能性があることを考えると、その後に検診を継続して受けてくださるかどうか、その参加率に影響を与え、検診のプログラムの成功を危うくする可能性もあります。したがって、偽陽性の結果は決して無視できない公衆衛生上の問題なのです。

この研究では、ストックホルムのマンモグラフィ検診のプログラムのデータとスウェーデン全国登録簿との連携を利用して、マンモグラフィ偽陽性結果後の長期転帰を調査しました。具体的には、マンモグラフィ検査結果が偽陽性となった女性の間で乳がんのリスクが長期的に増加するかどうか、またこのリスクが、たとえば乳腺密度（濃度）が高い低い、年齢が高い低いなど、個人の特徴によって異なるかどうかを調査しました。さらに、マンモグラフィの偽陽性結果と死亡率との関連性も調査しました。

スウェーデン、ストックホルムのマンモグラフィ検診プログラムは 1989 年に開始され、50 歳から 69 歳までのすべての女性に 2 年ごとの検査を受けるよう呼びかけました。

2005 年から 2012 年まで、40 歳から 49 歳の女性を 18 か月間隔で検査するよう依頼しました。

2012 年以降、これは 2 年間隔に変更されました。さらに70 歳から 74 歳の女性を検査の対象にしました。

各女性のマンモグラフィは検診時に 2 人の放射線科医によって独立して読み取られ、詳しい精査が必要かどうか判断し、そうした検査が必要であればその女性を呼び戻すかどうかを決定しました。意見が異なる場合は常に、放射線科医は合意に達するまで議論しました。通常、こうして精査を受けるように指導された女性は 1 週間以内に手紙を受け取りました。私たちの統計結果は、これらの女性の 99.3% がきちんと精査を受けたことを示しています。

今回の統計では1991 年から 2017 年の間にストックホルム地域でマンモグラフィ検査を受けたことのある 40 歳から 74 歳の女性 596,270 人から抽出されました。1991 年以前に乳がんの診断を受けた女性 (n = 2384) を除外した後、私たちの最終研究は人口には593,886人の女性が含まれ、のべ2,635,668件のスクリーニング記録が含まれています。平均して、各女性は研究期間を通じて 4 回の検査を受けていました。

私たちは、最初の偽陽性結果を受けた乳がんではない女性 45,213 人を特定しました。

偽陽性の結果が得られた女性の乳がんの 20 年間の累積発生率は 11.3% （95% CI、10.7% ～ 11.9%） でした。偽陽性の結果がなかった女性における対応する累積発生率は7.3%（95% CI、7.2%-7.5%）でした（下図）。乳がんリスクと偽陽性結果との関連性は、共変量を調整した後でも明らかでした。偽陽性の結果が得られた女性については、偽陽性の結果が得られなかった女性と比較して、調整後ハザード比 (HR) が 1.61 (95% CI、1.54-1.68) と推定されました。→　これはマンモグラフィ検診で陽性とされたことがある女性がその後本当に乳がんを発症する確率は、そうでない方の1.6倍であることを示しています。このことと下のグラフがこの論文でもっとも重要な指摘です。

偽陽性結果と乳がんリスクとの関連性は、40～49歳の女性と比較して60～75歳の女性の方が統計的に有意に高いことがわかりました（HR、2.02; 95% CI、1.80～2.26）。→　偽陽性とされる確率は、乳腺密度の高い若い女性の方が高いはずです。マンモグラフィの読影そのものが難しいからです。したがって高齢女性の、密度の低い女性が仮にも陽性とされたなら、たとえ乳がんはなくとも何らかの変化が起こっている確率が高い、と考えるべきだということになるでしょう。

乳房密度が高い女性 (不均一高濃度) と比較して、乳房密度が低い女性 (脂肪性、乳腺散在) のリスクが統計的に有意に高いこともわかりました (HR、4.65; 95% CI、2.61-8.29)。 →これも上記と同じことを意味します。

生検を受けた女性は生検を受けなかった女性（HR、1.51 ; 95% CI、1.43-1.60）よりも乳がんのリスクが高い（HR、1.77; 95% CI、1.63-1.92）ことが観察されました。→生検にまで至っているということは、がんではないとされても、何か異常が起こっており、その中では将来がんのリスクになる変化もある可能性が高いということを意味します。

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偽陽性結果と同側に乳がんがある場合の調整後ハザード比は、偽陽性結果のある女性とない女性と比較して、1.92 (95% CI、1.81-2.04) でした。これは、対側に乳がんがある場合の推定ハザード比 1.28 (95% CI、1.20-1.37) よりも統計的に有意に高いという結果になりました。→　これが意味することはマンモグラフィで偽陽性とされた乳腺側に、その反対よりも乳がんがよく発生することを意味しています。結果として偽陽性は、将来の乳がんを予言していることになります。このことが意味するところは、偽陽性は何らかの偶然が生み出すヒューマンエラーではなく、将来その部位に乳がんが発生するリスクを捕まえているものである、ということになります。

偽陽性の結果が得られなかった女性と比較して、偽陽性の結果が得られた女性はより大きな腫瘍（≧20 mm）を有する可能性が高かった。推定された調整後 HR は 1.78 (95% CI、1.64 ～ 1.93) で、腫瘍が小さい (<20 mm) 場合の HR 1.47 (95% CI、1.38 ～ 1.56) よりも高かった。→　偽陽性とされた乳腺には将来より大きな乳がんが発見されることになる、つまり発見が遅れる傾向がある、ということです。偽陽性とされた乳腺は、将来の危険性が高く、警戒しなければいけないことは明らかなのに、そうなっていません。

偽陽性の結果が得られた女性は、乳がんによる全死因死亡および死亡のリスクが高く、ハザード比はそれぞれ1.07 (95% CI、1.04-1.11) および1.84 (95% CI、1.57-2.15)でした(表2）。偽陽性の結果があった場合とない場合の乳がん患者の予後を比較すると、HR は 1.05 (95% CI、0.89-1.25) でした。→　大きさに関することから導かれる結論と同じです。偽陽性とされた乳腺は、将来の乳がんの危険性が高く、警戒しなければいけないことは明らかなのに、そうなっていない。そのことによってむしろ死亡率が上昇しているということになります。実際　本研究によって　偽陽性結果が出た女性はそうでない女性に比べて次回のスクリーニング受診率が低いことが判明しています。偽陽性結果が出た後に検診を受けることをためらった結果、腫瘍が大きくなってみつかる可能性があります。

偽陽性結果後の乳がんリスクの増加は、2つのメカニズムで説明できる可能性があります。1つ目は、リスクの増加は、以前のマンモグラフィで小さな腫瘍が見落とされたことによる可能性があります。もう一つは偽陽性の結果をもたらした女性の増殖性良性乳房疾患が存在していた可能性があるということです。

偽陽性とされた　同側の乳がんのリスクが上昇し、時間の経過とともに減少し、追跡調査の最初の 4 年間で最も高かったことを示す我々の結果は、この仮説を裏付けています。

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偽陽性といったん診断されたことは、がんでない、とされても、やはりなんらかの異常があることを示唆していることがあります。たとえば偽陽性の診断を受けた側の乳腺は、対側よりも乳がんの発生率は高い傾向があります。偽陽性と診断された乳腺ではその後４年間、乳がんの発生リスクが高まり、その後差異がっていきます。それはその根拠となります。
偽陽性とされた変化は、将来がんに変化する、それを母地にして乳がんが発生する、こうした危険性を示唆していることがあり得ます。

少なくとも偽陽性結果が出たからといって、次回の検診を受けることをためらうことは非常に危険をはらんでいるといえるでしょう。