乳腺と向き合う日々に

今年、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）2024で発表されたデータによると、乳がん患者のリンパ節領域を照射する場合、3週間の寡分割放射線療法は、通常の5週間分割に劣らないことが判明しました。HypoG-01と名付けられた試験の5年間の結果で、両方のレジメンで腕のリンパ浮腫の累積発生率が約33%であることが示され、差がないことが明らかになっています。これによって、寡分割照射ではなく、通常の分割照射を行う理由がなくなりました。今後はリンパ節照射を必要とする乳がん患者のすべてで標準治療が変化する可能性があります。

研究デザイン

HypoG-01 試験には、2016 年 9 月から 2020 年 3 月までの間にフランスの 29 施設で 1,265 人の患者が登録されました。対象患者は、リンパ節照射を必要とする乳がん患者でした（末期がんを除くほぼすべての乳がん患者さん）。参加者は、追加照射（部分的に10Gyの放射線治療を追加する必要がある方がおられる）の有無にかかわらず、3 週間にわたる寡分割放射線療法または 5 週間にわたる通常の分割放射線療法のいずれかを受けるように 無作為に1:1 で無作為に割り当てられました。

研究デザインには主要評価項目として、治療後 3 年間での腕のリンパ浮腫の累積発生率を調査しています。
副次評価項目には、全生存率、局所領域無再発生存率、遠隔無再発生存率、乳がん特異的生存率、および肩関節可動域障害が含まれていました。プロトコルに準拠した集団は、低分割群の患者 562 人と標準分割群の患者 551 人で構成されていました。

結果

腕のリンパ浮腫に関して寡分割放射線療法でも腕のリンパ浮腫の発生頻度には差がありませんでした。
両試験群の 5 年間の累積発生率は約 33%と同じでした。乳がんの生存率そのものへの有害な影響もまた観察されず、むしろ乳がんに限定した場合の生存率（つまり乳がん以外の原因で亡くなった方を除いた生存率）と全生存率では改善の傾向が見られるとこの研究を行ったリベラ医師は述べました (ハザード比はそれぞれ 0.53 と 0.59)。

有害事象の発生率も治療群間で同様で、グレード 3（重症の） 以上の有害事象は約 12.6% でした。肩関節可動域障害は両試験群で約 20% の患者に発生し、同程度でした。

「両腕とも、腕のリンパ浮腫と肩の可動域障害の累積発生率（月日を経るごとに発生し、それが治らないので累積していく率）は依然として高く、今後の戦略ではこれらの副作用を減らすことに引き続き重点を置く必要があることが浮き彫りになっています」とリベラ医師は述べました。

今後

HypoG-01 試験の招待討論者で、英国ケンブリッジ大学の乳がん臨床腫瘍学教授であるCharlotte E. Coles 医学博士 (FRCR) は、リンパ節照射を含む乳がんに対する低分割放射線療法を支持する確固たる証拠が現在もう確立していることを強調しました。コールズ医師は HypoG-01 の研究者らの意見に同意し、「5 週間のリンパ節放射線療法はもはや適応ではなく、3 週間のリンパ節放射線療法が国際標準治療である」と主張しました。

ここまで読んでこられて、今まで私のコラムに親しんでこられた方は、え、嘘でしょ、と思ったと思います。

逆に初めて読まれる方はそうか、「食習慣、運動習慣、休養、喫煙、飲酒等の生活習慣」がやはり関与しているのだ、と感じたことでしょう。生活習慣のうち　特に「食習慣」が乳がんを引き起こす、だから乳がんは生活習慣病と言っているのではないか、と思われたのではないでしょうか。確かに食習慣は肥満と関係します。肥満の乳がんについては関係性が明らかになっています。しかしこれは風が吹けば桶屋が儲かる的に間接的です。

乳がんは食習慣によって引き起こされる、私はこれについてはこのブログの中で何度も否定してきているのです。

なぜ乳がんは増えているのか　ついに学問的に説明できてしまった？
乳がんはなぜ増えているか・・・さらに

これらのコラムでこれについて詳しく述べています。これも参照してください。

ご存知の通り、近年の乳がん罹患率の増加は皆さんもご存知の通りです。実際に人口当たりの乳がんの罹患率は20年ごとに倍になっています。つまり20人に一人だったものが、一と世代変われば10人に一人、そしてその孫の代では5人に一人になるということです。とんでもない増加です。

ある疾患が、ある生活習慣と密接に繋がっている、乳がんが生活習慣と密接に繋がっているのなら、当然納得のできる生活習慣の急激な変化があるはずです。食生活が関係しているのであれば、この半世紀に世代ごとに大きく食生活が変化していなければおかしいことになります。

つまり祖母の時代、母の時代、娘の時代で全く食生活が変わっている。そうでなければ説明できません。親が喫煙していたけれど、子供からは全く吸わない。親は肥満だけれど、子供は全く痩せている、それくらいの変化がないと説明できません。それくらい乳がん罹患率の増加は急激なのです。

そうです、先のコラムを読んでいただいた方は知っておられるはずです。

乳がんを増やしている生活習慣の変化、それは少子化です。子供を産まない、授乳しない、その生活習慣が乳がんの罹患と密接に繋がっているのです。少子化はそれが説明できるくらい、この半世紀に急激に進んだのです。
京都大学の研究発表はそれを遺伝子異常の蓄積によって説明しました。
また乳がんは乳腺の密度と正比例します。乳腺は授乳をすると痩せる、つまり密度が下がります。わかりやすく言えば”垂れて”きます。密度が下がれば乳がんが発生する母地が減る。そのことによって乳がんの発生頻度は下がります。世界的にみても子供をたくさん儲ける国では乳がんの罹患率は低い。しかし少子化が始まると上昇します。そして少子化がある程度で安定すれば罹患率も高止まりして安定します。少子化が起こり、安定し、また多産に戻った国は歴史上例がないのでそうなれば罹患率が下がるのかはわかっていません。

子供を産んで育てる、それが生活習慣であるならば乳がんは生活習慣病だ、と言えます。

ただその場合、厚生労働省の言う、「改善することにより疾病の発症・進行が予防できるという認識を国民に醸成し、行動に結びつけていく」ことにつなげることは難しいでしょう。

しかし今からでも、そしてどんな年齢であっても、乳がんに関して、改善できる生活習慣があります。

「生活習慣は、小児期にその基本が身につけられるといわれており、このような疾病概念の導入により、家庭教育や学校保健教育などを通じて、小児期からの生涯を通じた健康教育が推進されることが期待できる。」先に触れた厚生労働省のHPにはこの記載があります。

乳がんは自分で健診できるほぼ唯一のがんである。
このことは皆さんもよくご存知だと思います。健診できる、それはただ見つけられる、という意味ではありません。がんの健診ですから、早期発見できる、つまり治る段階で自分で見つけることができる、と言う意味になります。
皆さんは原則毎日入浴されるでしょう。体を洗われるでしょう。下着を外す、つけるでしょう。毎日ご自身の乳腺に触る機会がある。それが日常であり、習慣のはずです。

ではその際に、乳腺の自己チェックをしていますか？

していないのではないでしょうか？
していない方に改めてお聞きします。

貴方のお母さんは貴方が20歳になられた際に、あるいは生理が始まった際に、あるいはいつでも構いません、「これからは乳がんになってもおかしくない年齢になったのだから、乳がんの自己チェックを始めなさい。そしてそれを習慣にしなさい」、と言われましたか？

言われたことがないのではないでしょうか？

朝起きたら顔を洗う、歯磨きをする、お風呂に入ったら髪を洗う、こうした日常の習慣は、主には母親が娘に教えている、それこそ習慣づけているのではないでしょうか。逆に母親教えなければ子供がなかなか自分で思いついてこうした行動を始めることはしません。まして習慣にはなりません。
皆さんが乳腺の自己チェックを習慣としておられない、それは皆さんの母親がそれを習慣としていなかったから。だから皆さんに教えようとされなかった。だから皆さんはそれが習慣になっていない。

その証拠に娘さんがおられる方にお尋ねします。

娘さんには乳腺の自己チェックを習慣にしてほしいですよね。
それでは娘が何歳になったら乳腺の自己チェックをするよう指導するつもりでしたか？　というよりそれを考えたことがありますか？　考えたことがない、それは皆さんが親から習っていないから、なのです。

娘には検診をうけるように「言います」、とは皆さんよく言われます。
私が言っているのは日常の”習慣”についてです。厚生労働省のHPでかかれているように、生活習慣は、小児期にその基本が身につけられるのです。つまり親、ここでは母親が子供に教えておかなければ身につかない、と指摘しているのです。別の言い方をすれば、小児期に、親がしているのを見て、子供もその習慣を身につけます。そしてそのことによって、自分の娘からその娘にその習慣が引き継がれていくことになる。歯磨きを例に出さずとも言うだけでは習慣づけはまず無理です。

やってみせ、言って聞かせて、させてみせ、褒めてやらねば　子供の習慣にはならないのです。

皆さんがこれを読み、覚悟を決めてまず自分が習慣にする。そして娘を習慣にする。
そうしなければ娘も、その娘、孫には教えてくれません。
生活習慣はよいものもわるいものもその家系に引き継がれるのです。だから気づかれた皆さんが変えないといけない。それは大変だと思います。皆さん自身が一番大変です。自分は習っていないのに、子供に教えるのですから。それでもそれが皆さんの子孫の未来を変えます。

生活習慣によって改善が見込める病気、乳がんは生活習慣病なのですから。

定期的に引用しなければならない飲み薬と違い、忘れることがなく、便利なので、このLNG-IUSの使用は近年増加しています。30歳以上のデンマークの閉経前女性の間で好まれるホルモン避妊法なのだそうです。しかし、LNG-IUSの使用が乳がんリスクと関連しているかどうかは不明です。

私の日常の外来では、乳腺が張って痛む、と訴えて来院される方が大変多い。そうした方で問診をしてみるとこのLNG-IUSを使用されておられる方が珍しくありません。LNG-IUSの使用開始とともに乳腺の症状が出たりしているのでなんらかの関係はあるのだろうな、とは思っていましたが、衣料品医薬品情報、いわゆる添付文章（薬を購入すると入っている、詳しい情報が記載している細長い白い紙）を読んでも乳がんとの関連を示唆する部分はいままでありませんでした。

そこで私は乳腺に痛みがあっても、乳がんと直接関係している報告はないので安心してください、と説明してきました。ただ最近出た論文によると、それはいままできちんと調査がされていなかっただけのようです。リナ・スタインルード・モルヒ博士らはデンマークでLNG-IUSの継続使用による乳がんリスクを評価しました。（Mørch LS, Meaidi A, Corn G, Hargreave M, Wessel Skovlund C: Breast Cancer in Users of Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Systems. JAMA 2024.）

方法としてはデンマーク全国登録簿を使用して、2000年から2019年に15歳から49歳までの初めてLNG-IUS（用量52 mg、19.5 mg、13.5 mg）を開始したすべての人を特定し、開始日（インデックス日）にホルモン避妊薬を使用していなかった人と出生年を1：1で一致させました。

参加者は、インデックス日から後に発生した乳がんの診断、その他のがんの診断、妊娠、閉経後ホルモン療法の開始、移住や死亡について、追跡調査されました。LNG-IUSには種類がありますが、使用されている95％が６年間有効とされるものでした。

Cox比例ハザードモデルという統計の方法を用いて、年齢、暦期間、以前のホルモン避妊期間、排卵誘発剤、出産回数、初回出産年齢、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、およびインデックス日時点の教育水準を調整したLNG-IUSの継続使用と乳がんとの関連性を分析しています。

まとめ

この論文一つでLNG-IUS使用に、乳がんリスクがあると結論付けるのは早計ですが、いままで十分な調査がなされていなかったことを考えれば、無視することもできません。少なくとも注意喚起、つまり使用するのであれば乳がん検診の受診や、定期的な自己チェックを指導することは必要であるように思います。

もし皆さんの中に、使用されておられる方がおられましたら、ぜひ乳がんの定期検診をご検討ください。

上記はWHOのデータから作ったグラフです。

これでわかるとおり、米国やヨーロッパ諸国に比べ、わが国（Japan　オレンジ）だけではなく、韓国、中国の乳がん罹患率の急激な増加が見て取れます。

そして次に示すのがおなじくWHOのデータベースから作成した出生率のグラフです。米国やヨーロッパの国々と比較して、アジアでは出生率の低下が急激です。特に中国では一人っ子政策の影響で突然低下しました。そのまま横ばいですが、回復はしていません。そしてそのつもりで乳がん罹患率のグラフを見ると、少子化こそ乳癌増加の原因である。授乳経験の現象が原因である、ということが直感的に理解できます。

少しややこしいことを言いますが、授乳経験の過多には栄養状態も加味して考える必要があります。なんだ、結局食生活が影響するのか、とはなりますが、授乳は母体が栄養状態が良好でなければできません。つまり栄養状態が良好なのに、子供を産まない、授乳しないという矛盾した行動が、結果として乳がんを増やします。栄養状態が悪い国では少子化の影響はあまり出ません。

乳がんはなぜ増えているのか。その理由は明らかに少子化です。

そして最近それの根拠となる論文がまた出ました。

Jessica O’Driscoll先生らによる「Reproductive factors and mammographic density within the International Consortium of Mammographic Density: A cross-sectional study」です。

彼らは出産数・初産年齢とマンモグラフィ濃度の関連を22ヵ国1万1千人のデータから証明して見せたのです。ちなみにマンモグラフィにおける乳腺濃度が乳がんのリスクと関連する話はこのブログでも何度も触れてきました。よければまずこの記事を読んでみてください。

一部　表を抜粋して示しました。

乳腺濃度は子供を産んでおられない２０代から３０代前半の女性では高くて当たり前なので、この記事の中では６５歳以上の女性について、乳腺濃度と乳がんリスクを比較しながら述べています。
表でも示した通り、濃度の高い女性では脂肪性乳腺の方と比較して乳がん発生のリスクは２倍にもなります。

授乳経験が少ない　→　乳腺の濃度が高い　→　（閉経しても）乳腺が多い（ままである）　→　乳がんが発生する母地が多い　→　乳がんのリスクは高い

こうした理屈です。

これも以前述べましたが、年齢や肥満指数（BMI）、つまり栄養状態は、マンモグラフィにおける乳腺濃度に強く影響すると同時に、乳がん発症リスクとも関連することはこのように確立されています。

ただびっくりなのですが、出産数、初産年齢、授乳歴と乳腺濃度との関連は明らかになってはいませんでした。

彼らは、乳がんではない35～85歳の、11,755人の女性の乳腺の濃度を記載したデータをプールしている22ヵ国27研究を集めて共同研究を行うために、40の国・民族の集団を網羅しました。（これだけで膨大な手間と時間がかかるでしょう。）

彼らは統計学的な手法を用いて、乳腺の濃度と、出産数、初産年齢、授乳歴の有無、生涯授乳期間との線関連を検討しました。最終的に解析対象となった1万988人の女性のうち、90.1％（9,895人）が出産経験があり、うち13％（1,286人）が5回以上経験していました。初産時の平均年齢は24.3歳でした。

今回の結果からは

授乳経験が少ない　→　乳腺の濃度が高い　→　（閉経しても）乳腺が多い（ままである）　→　乳がんが発生する母地が多い　→　乳がんのリスクは高い

となるのではなくて、単純に

出産経験が少ない　→　乳腺の濃度が高い　→　（閉経しても）乳腺が多い（ままである）　→　乳がんが発生する母地が多い　→　乳がんのリスクは高い

となることが示されました。論文を見ると、授乳期間の長さは乳腺の濃度と関係しているように見えるのですが有意ではなかったようです（統計学的にはそうは言えなかった）。

ただどちらにしても少子化こそ乳がんの罹患率の増加につながる原因なのだ、ということは揺るぎません。そして我が国では少子化は止まるどころか悪化し、そしてすでに最新のデータでは米国やヨーロッパ諸国を抜いています。それは裏返しに言えばいずれ乳がんの罹患率は米国やヨーロッパを追い抜くということになります。おそらく現在の9人に1人から、５−６人に1人まで増えるのではないでしょうか。

恐ろしいことです。

Orsiniらの最新の研究では、中間期がんは全発見乳がん症例の28.9％にのぼり、その腫瘍の平均サイズは18ｍｍでした。ちなみに20mmをこえると進行がんです。だから平均しても早期発見できています。
Orsini L, Czene K, Humphreys K: Random effects models of tumour growth for investigating interval breast cancer. Statistics in Medicine 2024.

しかし私が経験した患者さんで、過去3年以内に検診歴のない自己発見乳がん症例1541例における腫瘍サイズは触診では24.0mm、病理切片上では23.4mmでした。進行がんです。

同じ中間がんでも、検診を定期的に受けられている方では不規則に受けておられる方よりもサイズを小さく見つける傾向があります。乳がんは検診で見つけることだけが重要なのではなく、検診を定期で受けておられる方は乳がんへの関心が高く、そういう方は日常注意しているから早期で発見できている可能性があります。

しかし検診を受けているから私は大丈夫、安心だ、と決めつけてしまえばその効果は失われ、むしろ逆効果になります。中間期がんに無関心になるからです。検診と検診の間も乳がんの発生に注意を払い、日常気を付けるからいいのであって、むしろ検診をうけているからと、普段気にもしなくなってしまえばそれは油断そのものであって、安心とは違いますよね。

そしてこの話題、本当にしつこいですが、最新の論文で、乳がん検診受診の間隔と、末期進行乳がんでの発見、そして乳がん死の関連について、発表がありました。
Zuley ML, Bandos AI, Duffy SW, Logue D, Bhargava R, McAuliffe PF, Brufsky AM, Nishikawa RM: Breast Cancer Screening Interval: Effect on Rate of Late-Stage Disease at Diagnosis and Overall Survival. Journal of Clinical Oncology 2024.

USPSTFは　最終的に2年おきの検診がベストとしましたが、乳がんを研究している学者、臨床医はやはり毎年だ、と反論しているのです。それが論文としてたくさん出てきているのでしょう。

Zuleyらが報告した観察分析によると、マンモグラフィ検査を年に1回していると、40歳以上の患者の臨床的および人口統計学的サブグループ全体で末期進行乳がん（Stage IIB以上で見つかることをこう呼んでいます。リンパ節にすでに転移をきたし、他の臓器に転移をきたしている可能性の高いがんです。）のリスクが低下し、乳がん死を減らして生存率の延長をもたらします。

たしかに「USPSTFが提案しているスクリーニングガイドラインは、がんを発見できる利点と、偽陽性に関連する潜在的な害およびコストとのバランスをとる必要があり、そして隔年での推奨になりました」と、インディアナポリスのインディアナ大学メルビン・アンド・ブレン・サイモン総合がんセンター女性クリニックの上級副編集長、キャシー・D・ミラー医学博士（FASCO）は声明で述べました。

しかし「Zuleyらのこの研究は、USPSTFが用いたモデリング研究の結果を補完して、ほとんどの女性に対する隔年ではなく、年１回のスクリーニングをすることを支持するものです。」

研究者らは、2004年から2019年の間に診断前マンモグラフィ検査を受けた40歳以上の乳がん患者8,145人を特定しました。この集団のうち、早期段階（ステージ 1～2A）および後期段階（ステージ2B～4）は、それぞれ2,065人（25%）および1,121人（14%）でした。

そしてZulkeyらは、Monticcioloらと同様に、検診を受けておられた間隔を 4 つのカテゴリに分類しました。 

１　ベースライン（症例数 が 2,307で全体の28%）：診断前のスクリーニングエピソード1回（いままで1回だけだが検診を受けたことがある方）
２　年次（3,369例　41%）：直近2回の検査の間隔は最大15か月（毎年検診群）
３　2年ごと（1,340例　16%）：直近2回の検査の間隔が15か月以上27か月以内（2年おき検診群）
４　断続的（1,129例　14%）：直近2回の検査の間隔が27か月以上。（ときどき検診される群）

末期進行乳がんの診断率は、毎年検診群、2年おき検診群、ときどき検診群で、それぞれ9%、14%、19%でした（有意差あり　P <.001）。検査間隔が長くなるにつれて末期進行がんの比率は増加します。そしてこの増加傾向は、年齢、人種、閉経状況に関係ありませんでした。

２年おき検診群や（これはわかる人のみ参考にしてください。単変量ハザード比[HR] = 1.42、95%信頼区間[CI] = 1.11〜1.82、多変量HR[年齢、人種、閉経状況、乳がんの第一度近親者で調整済み] = 1.48）

ときどき検診群では（これはわかる人のみ参考にしてください。単変量HR = 2.69、95% CI = 2.11〜3.43、多変量HR = 2.04）

毎年検診群と比較して、全生存率が有意に低い（P < .001）ことがわかりました。

しかし私はこの論文をもう少し読み込んでみました。早期乳がん　つまりステージ 1で見つかる割合はどうだったのでしょうか。

毎年受けられている方では全体の52％がステージ １でした。半分は早期で見つけられていません。
２年おきだと　47％です。ときどき検診される方では46％でした。

これおどろきませんか？思い付きでときどき検診していても、２年おきにであってもきちんと検診していても、ステージ １で早期発見できる確率は変わらないのです。

ではステージ 4の末期の方はどうなのか？
毎年受けられている方では全体の１％がステージ ４でした。二年おきだと１％です。ときどき検診される方では２％でした。

毎年検診していて、乳がんが発見されたら100人に一人はすでに末期なのです。そしてそれはときどき検診しているかた、2年おきに検診している方でもほとんど変わらない。これではUSPSTFが言うとおり、２年に１回の検診で十分、さらに推奨レベルもBどまり、でも仕方ないように見えませんか？

ここまで述べてきて、私自身は、検診が毎年なのか、２年おきなのか、その間隔よりも、乳がん検診を定期的に受けることによって、自分自身でも乳がんに関心を持ち、気を付けるようになることによる死亡抑制効果の方が大きいのではないか、と考えています。毎年にしてもそれほど早期発見率は上がらず、そして末期での発見率も大きくは下がらないからです。

歯医者さんに診てもらう機会が、年に１回なのか、２年に１回なのかよりも、所詮は年に何回か、のこと。そんなことよりもそのことで気持ちを改めて歯磨きをきちんとすることの方が虫歯予防には有効なのではないか、と考えます。

ここで誤解しないでいただきたいのは、検診を受けても無駄だと申しているのではありません。
検診をうけているから大丈夫と決めつけてしまい、日常に自己チェックをしないなど、まったく気にしなくなってしまうようであるなら、検診をうけていることはむしろ逆効果になり、検診が持つ大事な良い効果がなくなってしまうのではないでしょうか。

だからその意味において、乳がん検診をきちんとうけていても大丈夫ではない、とあえて提案させていただきたいのです。自己チェックと検診は車の両輪であり、歯磨きと歯医者による定期健診同様の関係と同じである、いやむしろ普段の自己チェックこそより重要である、と考えていただきたい、そう思っています。

研究によれば、化学療法を受ける患者の70〜90％は、末梢神経障害として、痛みやバランス感覚の障害、しびれ、熱感、ピリピリ感やチクチク感などのCIPNの症状を訴え、半数の患者は、がんの治療後もこのような症状が持続するとされます。

今回の研究では、オキサリプラチン、またはビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬による化学療法を受ける158人のがん患者（平均年齢49.1歳、男性58.9％）を対象にランダム化比較試験を実施しました。

この研究では、感覚運動トレーニング（sensorimotor training；SMT）と全身振動刺激（whole-body vibration；WBV）トレーニングがCIPNの発症や症状の低減に有効であるかどうかが検討されました。

対象者は、
SMTを受ける群（55人）、
WBVトレーニングを受ける群（53人）
運動は行わずに通常のケアのみを受ける群（対照群、50人）にランダムに割り付けられました。

介入群（SMT群とWBV群）は、1回当たり15〜30分間のトレーニングセッションを週に2回、化学療法が終了するまで受けました。

結果ですが、CIPNの発症率はこうしたトレーニングを行わなかった対照群で70.6％であったのに対し、SMT群では30.0％、WBVトレーニング群では41.2％であり、対照群に比べて介入群では有意に低いことが明らかになりました。

また、2種類の介入のうち、より効果が高かったのはSMTで、SMT群では対照群よりも、開眼/閉眼で両足立ちでのバランスコントロール、片足立ち、振動感覚、触覚、下肢の筋力の改善、および痛みと熱感の軽減の程度が大きく、化学療法の投与量削減を受けた患者が少なく、その結果としては当然ですが死亡率も低いという結果になりました。

Streckmann氏は、「CIPNが発生してしまうと、患者に必要な化学療法サイクルが計画通りに実行できなかったり、化学療法に含まれる薬剤の投与量の削減を求められたり、さらには治療の中止など、臨床治療に直接的な影響を与えます」と話します。これは当然　化学治療のパフォーマンスに影響し、しいては乳がんの予後を悪くする結果につながります。

同氏によると、現時点ではCIPNの予防や回復に有効な薬剤は見つかっていません、とも述べています。これについては私も同じ意見を持っており、今でも苦しんでおられる方が多いということはそういうことだと思います。
しかしおそらく日本でも同じですが、米国の医師は毎年、CIPNの治療に患者1人当たり推定1万7,000ドル（1ドル160円換算で272万円）を費やしているといいます。彼は、「これに対し、運動は効果的である上に安価だ」と述べました。これも全く同じ意見です。

以前、米国がん予防タスクフォースが、毎年ではなく、隔年での乳がん検診を推奨した、という話をした際に、確かに乳がん死の抑制は得られるが、それに伴って無駄な検査も増え、医療費が増大する。それならば差し引き０として、毎年の検診は推奨しない、とした話をしました。
それならばCIPNの治療に医療費をかけていくのはどうなのか、とも思います。早期発見が増えれば、そもそも抗がん剤の使用機会そのものを減らせることができるのですから。

間違いなく言えるのは、化学治療を受けられているとき、体調がすぐれず、運動なんて、という気持ちはわかります。それでも少しでも症状が改善し、元気な時を狙ってでも運動を心がけましょう。リハビリの技師さんは大きな病院であればどこにでもおられると思うので、化学療法前、療法中は適切な運動について指導を受けておくことも有効だと思います。まずは意識から変えてみましょう。安静を心がけているだけではいけない、ということでしょう。

付記：論文からトレーニングの具体的な内容について、翻訳してお示しします。

トレーニングセッションは研究に参加していただき、振り分けが行われた24～72時間後に開始され、治療の完了まで継続されました。これらのセッションはスポーツセラピストの監督と記録の下で行われ、約15～30分間、週に2回現場で練習され、最大の個別進行を目指しました。

◆SMT（安定性向上トレーニング）は、徐々に不安定な表面上で難易度を増すバランスエクササイズで構成されていました。各患者は標準化されたプロトコルに従って1セッションにつき4つのエクササイズを実施しました。各エクササイズは20秒間3回行われ、それぞれのセット間に40秒の休憩を取り、エクササイズ間には1分の休憩を取って神経疲労を避けました。

詳細：　感覚運動トレーニングは、運動制御を改善するために感覚系と運動系の相互作用を最適化するあらゆるエクササイズの総称です。バランストレーニングは、感覚運動トレーニングのサブカテゴリーで、不安定な表面や位置で姿勢制御を維持することを指します。この2つの用語は、しばしば著者によって同義語として使われ、混乱を招くことがあります。

私たちは主にバランストレーニングを行いましたが、患者が立てない場合には、壁や病院のベッドの端で固有感覚トレーニングも含めました。そのため、これを感覚運動トレーニングと呼びます。このトレーニングの目的は、不安定な表面で位置を維持することで神経筋系を刺激することです。最大の進行がこのタイプのトレーニングには重要であるため、正確な実施と最高の効果を確保するためにすべてのトレーニングを監督することにしました。（筆者注：バランスボードのようなものの上で立つ練習なのでしょうか？具体的にはあまり書いていませんでした。）

進行は、表面の安定性を低下させたり、二重または多重タスクを追加することで得られます。（筆者注：立ちながらスクワットをするとかでしょうか。）　エクササイズの難易度は外部および患者のフィードバックに基づいて選ばれました。患者は以前に取得した位置を維持する必要がありました。このエクササイズは、神経の再生を確保するために間に休憩を挟みながら3回繰り返されました。

さらに、エクササイズ間の休憩は神経疲労（EMGで平均42秒と判定されました）を避けるために重要です。各患者は1セッションにつき3～5つのエクササイズを行いました。

◆WBV　振動トレーニングは、側面交互振動プラットフォームで行われ、患者は前足に立って、30～60秒の振動期間を4セット行いました。振動周波数は18Hzから35Hzの範囲で、振動の振幅は2mmから4mmで行われ、1分の休憩を取りました。

詳細：振動トレーニングは、側面交互振動プラットフォーム（Galileo™、ドイツ・プフォルツハイム®）で行われました。（筆者注：見る限りバランスマシーンのようです。このサイトを見てください。日本でもありそうです。）各トレーニングセッションは、30〜60秒の振動を4セット行い、振動周波数は18〜35 Hz、振幅は2〜4 mmでした。周波数が最も重要な要素であり、振動時間と位置（これは側面交互振動プレートの振幅を決定する）よりも先に変更されました。各セットの間、患者は疲労を避けるために少なくとも1分間休憩しました。患者には、前足に立つか、もし不安定であれば前足に80/20%の体重配分で立つよう求められました。非常に薄い体操用シューズやタイトで滑りにくい靴下を着用しました。

誤解しないでいただきたいのはなにかこうした運動マシーンを購入しなさいと勧めているのではありません。ただ化学治療の後からになって、何年もあの薬、このリハビリと苦労されるくらいなら、化学治療を受けているときに少し投資してでも予防するほうが結局は安く済むかもしれない、と考えていただきたいということです。

これを解決する一つの考えは、

反対側の乳がんの発生は、最初のがんからの”転移”である、という考え方です。そうであるならば、反対側の乳がんが発生した方は、転移があるのだから、予後は悪い。そして多くの場合、その転移は乳腺だけにとどまらず、肺、肝臓、骨にも検査で捕まらないような小さな転移が同時に存在することの表れであるので、たとえその反対側の乳腺を、手術の時に同時に切除していたとしても予後は変わらない。つまり乳房の予防切除には意味がないことを説明できます。

温存切除後、同じ乳房での再発は予後が不良であることと関連しています。しかし今回のことと同様に、乳房温存切除と乳房全摘除では生存率に差がありません。それは皆さんもよくご存じです。この理由と状況が似ているかもしれないということです。

基本的に乳房をすべて切除したからと言って転移再発のリスクは下がらないとされています。温存後の残った乳腺にがんが再発してきた場合、これは最初の腫瘍が非常に悪性度が高いこと、つまり転移をきたしやすいものであったことの兆候である可能性があります。温存後の乳腺にがんが再発することは、”取り残し”を意味するだけではなく、そのがんはたちが悪く、最初から全身的に何かが起こっているというシグナルとなっている、だから肺、肝臓、脳、骨も影響を受けている可能性があります。だから乳房を全摘しても温存しても結局として生命予後に影響はでないと考えられます。

これとよく似た考え方で、反対側の乳がんも、もともとの側の乳がんからの転移であるならば、同じ理屈で予後が変わらないことが説明できてしまうのです。

ただこの考え方は少し無理があります。

2007年のスウェーデンの研究では、最初の乳がん診断から5年以内にもう一方の乳房にがんを発症した女性は死亡する確率が高かったが、最初の診断から10年以上経って対側乳がんを発症した女性はそうではなかったと報告されています。先の考え方が正しいなら、短い期間に対側に発生した乳がんは、最初のがんからの転移、10年以上たってからの場合は全く新しいがん、という考え方になります。それはそれで納得ですが、一部の対側乳がんは、転移ではなく、新しい乳がんだ、ということになります。
反対側の乳腺を切除してしまえば、少なくとも新しいがんは予防できるのですから、やはり予防切除は有効でなければなりません。しかし予防切除の死亡率に与える影響は証明されていません。矛盾します。

もう一つの考え方は、がんは発生すればすべて全身病である、という考え方に基づきます。

つまり最初のがんが発生したら、治癒したように見えても転移は起こっていて、しかし何らかの理由でおとなしくしている。そして反対側の腫瘍の出現が、最初のがんから体中に散らばった悪性細胞を揺り起こし、より攻撃的な行動を引き起こす、という考え方です。最初のがんが治療された後、目に見えず、検査で捕まらない、早期の遠隔転移細胞は休眠状態にあります。そこに留まっています。何も起こらなければ、転移としてあらわれてくる可能性は低い。しかし、反対側の乳房に、あるいは温存で残された乳房にでも、2番目の腫瘍が発生し、その腫瘍が体中に自身の細胞を拡散した場合、最初のがんから転移して眠っていた転移の形成が加速される可能性がある、と考えられます。

しかしこの考え方もおかしい。だって２番目のがんは対側乳腺を切除してしまえば予防できている。２番目のがんからの刺激も起こらなくなるのだから、最初のがんからの見えない転移を刺激して呼び起こすことも予防できるはず。だったら生命予後は改善されるはずです。

今回の結果は、偉い先生方が考えても、うまく説明できる理論がないようです。
仮説すらない状況ですから、この矛盾を解決するための実験、研究も現状行いようがありません。
この矛盾をうまく説明できる理屈を考え付けば、別に何の医学知識がなくても、考え方だけでも論文で発表できるはず。それが誰からも納得できる、このおかしながんの”振る舞い”を説明できるものであったなら、大変なインパクトがあると思います。眠れない夜にどうですか？

乳がんになったら両方の乳腺を切除してしまわれる方がおられることを、驚かれる方もいると思います。しかし片側だけ残しても帰って整容性が悪く、服装も気を使うとのことで、その後に対側に乳がんが発生する不安から、両方とも切除される方は米国では意外におられるようです。

ただこの研究結果、大変不思議な結果になっています。

というのも、対側に発生する乳がんは、それはそれでそこから転移する可能性のある新たな原発腫瘍であると一般的に考えられています。私も考えていました。
予防的に対側の乳房を切除すれば、もちろん対側に乳がんが発生する頻度は下がります。
しかしそのことによってその患者さんが乳がんによって死亡する確率が変わらなかったのです。
これは大変奇妙なことです。対側乳がん後の死亡率増加が、全く独立した新しい乳がんからの転移によるものであるならば、両側乳房切除術が有益でなければなりません。

研究者らは米国の登録データベースを使用して、2000年から2019年の間にステージ0からIIIの片側浸潤性乳がん（n = 564,062、85.3%）または乳管内癌（n = 97,208、14.7%）と診断された661,270人の患者（平均年齢= 58.7歳）を特定しました。
この集団のほぼ4分の3は最初に乳房温存手術を受け、残りの患者は片側（23.4%）または両側（6.0%）乳房切除術を受けました。
両側乳房切除術を受けた人の合計90.7%をマッチングさせ、同じサイズの3つの外科コホート（コホートとは同じ時期に同じ出来事を経験した人たちのグループという意味になります。実際の数 = 36,028）を確立することに成功しました。

この３つのコホート、つまり片方の乳腺に浸潤癌が発生し、温存手術を受けた方、全摘を受けた方、そして両方とも乳房を切除された方の３つのグループは、対側乳がんの発生、および乳がんによる死亡率について20年間追跡調査されました。データ分析は2023年10月から2024年2月の間に実施されました。 

◆対側乳がんリスク

20年間の追跡期間中、乳房部分切除術、片側乳房切除術、両側乳房切除術を受けた患者で、それぞれ合計766例（コホートの2.1%）、728例（2.0%）、97例（0.3%）の対側乳がんが記録されました。
最初の原発腫瘍から対側乳がん発症までの経過期間の中央値は5.0年（範囲=2.3～8.6年）でした。

乳房部分切除群と片側乳房切除群を合わせた対側乳がんの年間リスクは0.3%、20年リスクは6.9%（95%信頼区間[CI] = 6.1%～7.9%）と報告しました。もちろん両側切除を受けられた方では対側乳癌はほぼ発生しません。

◆乳がんによる死亡率

15年時点で、乳房部分切除群と片側乳房切除群を合わせた乳がんの累積死亡率は、対側病変を発症した患者では32.1%、発症しなかった患者では14.5%でした。

対側病変を時間依存共変量として使用すると、乳がんによる死亡のハザード比は4.00（95% CI = 3.52～4.54）でした。これはもし乳がん術後、対側の乳がんをもし発症してしまうと、その後、乳がんによって死亡する確率が４倍になる、ということです。もちろんそれは元の乳がんからの転移、新しい乳がんからの転移、その両方によります。

乳房部分切除、片側乳房切除、両側乳房切除を受けた患者のうち、それぞれ合計3,077人（8.5%）、3,269人（9.1%）、3,062人（8.5%）が乳がん関連死を経験しました。乳がんによる20年間の累積死亡率は、乳房部分切除術後では16.3%、片側乳房切除術後では16.7%、両側乳房切除術後では16.7%でした。つまりこの３つのコホートで、対側乳癌の発生率には差があるにもかかわらず、結局として死亡する確率には全く差がなったのです。

「これらのデータに基づくと、乳がんの女性 1,000 人中 69 人が診断後 20 年以内に対側がんを発症すると予測されます」と研究者らは結論付けています。「対側乳がんを発症した後、研究対象者における死亡率は、対側がん発症時から追跡調査終了時まで 4 倍に増加しました。しかし、片側乳がんに対して両側乳房切除術を受けた患者は、片側手術を受けた患者と同等の死亡率でした。」

これは大変奇妙な現象です。なぜこんなことになるのでしょうか。

結果が上記になります。上の段の見方は、「これからの5年間で貴方が乳がんを罹患するリスク」です。貴方と同じ年齢の女性の平均は1.1％、しかし貴方自身は5.3％もあります。
人生全体で見たときのリスクが下段です。貴方と同じ年齢の女性の平均は10.9％、しかし貴方自身は42％もあります。

貴方は　□　平均よりも乳がんに罹患するリスクの高い方　になります。

同じようにして計算すれば、平均の方、平均より低い方、に分類されることになります。
そして米国予防サービスタスクフォースの推奨、40歳から隔年のマンモグラフィの施行、は平均か、それ以下のリスクとされた方への推奨となります。リスクの高い方へは、別の考え方をする必要があるのです。

またこれも以前に述べましたが、マンモグラフィ検査で、「高濃度乳腺である」と診断された方、75歳以上の方に関しては、この米国予防サービスタスクフォースの推奨は当てはまらない、とされています。

そう考えると、この40歳から74歳まで隔年でのマンモグラフィ検査、の推奨の対象に当てはまる方は意外と少ない、ということになりそうです。

しかしそれでも今回の推奨を読み込み、検診に関する知識が深まると、40代の女性の多くがマンモグラフィ検査を控える傾向にある、のです。

米国での全国オンライン調査によると、マンモグラフィ検査のメリットとデメリットに関する情報の提供を行うマンモグラフィ検査の意思決定支援ツールにより、平均リスクしかない40代女性では、マンモグラフィ検査を延期したいと考える方の割合は増加しました。実際には意思決定支援ツールを見る前は、39歳から49歳の女性の27%が検査を延期したいと考えていましたが、ツールで学習した後には38.5%に上昇しました。
また、調査では、意思決定支援ツールを見た後、現在の年齢でマンモグラフィ検査を受けることを望む女性が事前には67.6％であったのに、それが57.2%まで減少した。さらに開始を50歳まで待つことを望む女性が増えた（8.5％が18%に増えた）ことも明らかになりました。

どのような情報が彼女たちの見解を変えたのでしょう。
調査対象となった女性の37.4%が、意思決定支援ツール内の、過剰診断に関する情報に「驚いた」と答え、28.1%が医師から言われたことと違っていたと報告しています。

やはりこのツールで提供される、マンモグラフィ検診の”害”についての情報がこの傾向を生み出していることがわかります。過剰診断による害とは、貴方が乳がんでもないのに乳がんの疑いがあるとされる、あるいは乳がんがあるのに、ないとされることを含みます。それによって不必要な治療を受けるデメリットも含みます。意思決定支援ツールでは、過剰診断リスクがスクリーニングでがんとして発見された異常全体の割合（12～22%）として提示されています。これではその”害”に直面する頻度が、非常に高いように感じます。

しかし実際医は　絶対数、つまり検診を受けられた方全体でみれば、1,000人あたり1～3件に過ぎず、そうして提示された場合よりもリスクが高いと認識される可能性があると思われます。

今回の改正では、検診の対象範囲（年齢）が拡大されましたが、同時に情報提供によって、受診を自分から控える人が増えるという皮肉な結果につながっているようです。これでは本末転倒のように思います。

たとえば抗がん剤、それこそ目薬であっても、薬には必ず副作用があります。しかし薬は副作用のために使用するのではありません。効果のために使用するのです。効果が十分に伝わっていないのに、副作用の説明ばかりしてしまえば誰だって使用をためらいます。

隔年を毎年にすれば害、貴方が乳がんでもないのに乳がんの疑いがあるとされる、あるいは乳がんがあるのに、ないとされることを含みます。それによって不必要な治療を受ける、そういう機会が10％増えます。しかし隔年を毎年にすれば、乳がんによる死亡率が10％下がります。
そもそもこの数値を比べていることがナンセンスです。
白菜を市場に運びたい、でもあと1㎏が載せられない。ここで捨てるしかなくなる。
だから今馬車に乗せている金塊1㎏を捨てて行こう、みたいに聞こえます。

どちらにしても、主治医としっかり話し合って、自分なりの乳がん検診の在り方をしっかり把握して、受けていかれるようにしていただきたいものです。

薬剤ごとの認知症への影響も、人種によって異なるようです。

65～74 歳の黒人女性の場合、アロマターゼ阻害剤の使用は、SERM（タモキシフェンなど）（HR 0.80、95% CI 0.57～1.11）よりもわずかに強い関連性を示しました（HR 0.73、95% CI 0.59～0.91）が、SERMに関する知見は有意ではなかった。

65～74 歳の白人女性では、SERMによりリスクが有意に減少しました（HR 0.81、95% CI 0.70～0.94）。

多くの乳がんはホルモン受容体陽性で、エストロゲン（女性ホルモン）ががん細胞の増殖に及ぼす影響を阻止するためにホルモン療法で治療されています。ホルモン療法は乳がんの生存率を高める可能性があるが、認知機能の低下との関連も報告されていると、カイ氏と共著者らは指摘しました。過去の研究では、ホルモン療法との関連はないという反対の結果もあり、逆にホン論文のようにホルモン療法による予防効果があるとするもの、または認知症リスクの増加が示されたなど、一定した結果は出ていませんでした。

話はそう単純ではないようです。
Chai氏らは、がん登録データとメディケア請求を組み合わせた監視、疫学、SEERとメディケアの連携データベースを使用して、2007年から2009年の間に新たに乳がんと診断された65歳以上の女性を特定してかいせきしました。認知症の既往歴がある患者や、乳がんの診断前にホルモン調節療法を受けていた患者は除外しています。彼らは、がん治療のためにホルモン療法を受けた女性と受けなかった女性を比較し、乳がんの診断から2019年末まで最低10年間追跡調査しました。ホルモン療法を受けているかどうか、の定義に関しては乳がんの初回診断から3年以内に、タモキシフェンなどのSERM、アロマターゼ阻害剤、ゾラデックスなどの選択的エストロゲン受容体分解薬など、少なくとも1種類のホルモン調節薬の投与を開始したことと定義しました。合計で 18,808 人の女性がこの研究に含まれ、そのうち 65.7% がホルモン療法を受けていました。最も一般的な年齢層は 75 ～ 79 歳で、女性の 80% 以上が白人、約 7% が黒人でした。ほとんどの女性 (76.1%) がアロマターゼ阻害剤によるホルモン療法を開始していました。